慢加急性肝衰竭前期患者是人工肝治療的生存優(yōu)勢(shì)人群：一項(xiàng)多中心回顧性研究

朱龍川 曾敬科 袁桂才 鄒波 甘達(dá)凱 熊墨龍

1南昌市第九醫(yī)院重癥肝病科（南昌 330002）；2贛州市第五人民醫(yī)院肝病科（江西贛州 341000）；3宜春學(xué)院第二附屬醫(yī)院感染科（江西宜春 336000）

慢加急性肝衰竭（acute?on?chronic liver fail?ure，ACLF）通常是指發(fā)生在慢性肝病或肝硬化基礎(chǔ)上的急性肝功能失代償［1-2］，病情兇險(xiǎn)，病后28 d和90 d死亡率可分別高達(dá)27.8%～37.6%和40.0%～56.1%［3-4］。慢加急性肝衰竭前期（acute?on?chronic pre?liver failure，pre?ACLF）是指一種有較大可能進(jìn)展為ACLF的臨床階段，具有總膽紅素急劇上升、凝血酶原活動(dòng)度迅速下降等表現(xiàn)，若僅予常規(guī)藥物干預(yù)，pre?ACLF 90 d內(nèi)死亡率可高達(dá)47.4%［5］，與ACLF預(yù)后相當(dāng)。人工肝支持系統(tǒng)簡(jiǎn)稱人工肝，是我國(guó)治療肝衰竭的主要手段，可改善肝衰竭的預(yù)后，尤其在肝衰竭的早中期，這種改善更顯著［6-7］。為探討在人工肝治療中pre?ACLF患者是否較ACLF患者更具生存優(yōu)勢(shì)，本團(tuán)隊(duì)開(kāi)展了一項(xiàng)回顧性、多中心、觀察性隊(duì)列研究，以期指導(dǎo)臨床更加合理、有效的運(yùn)用人工肝技術(shù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料連續(xù)性收集2019年1月至2020年12月，南昌市第九醫(yī)院、贛州市第五人民醫(yī)院及宜春學(xué)院第二附屬醫(yī)院符合下列入選標(biāo)準(zhǔn)的患者：血清乙肝表面抗原陽(yáng)性至少持續(xù)6個(gè)月以上；血清總膽紅素≥171 μmol/L；至少行1次人工肝治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并甲、丙、丁、戊型肝炎病毒感染或酒精、藥物等其他原因?qū)е碌母螕p傷；合并艾滋??；合并活動(dòng)性結(jié)核感染；合并肝癌等惡性腫瘤；合并梗阻性黃疸；合并心、肺、腦等重要臟器的嚴(yán)重原發(fā)??；接受糖皮質(zhì)激素治療；隨訪期內(nèi)行肝移植治療。本研究方案經(jīng)南昌市第九醫(yī)院倫理委員會(huì)審批通過(guò)（批件號(hào)：［2022］倫簡(jiǎn)審字（02）號(hào)）并同意豁免患者知情同意。

1.2 定義與標(biāo)準(zhǔn)在慢性肝病基礎(chǔ)和血清總膽紅素≥171 μmol/L的前提下，若凝血酶原活動(dòng)度>40%且國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值<1.5，同時(shí)不伴腹水、感染、肝性腦病等并發(fā)癥則定義為pre?ACLF［5，8］；若凝血酶原活動(dòng)度≤40%或國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值≥1.5則定義為ACLF［1］。ACLF的早期、中期及晚期定義參照我國(guó)指南標(biāo)準(zhǔn)［1］。Child?Pugh評(píng)分［9］與終末期肝病模型（model for end?stage liver disease，MELD）評(píng)分［10］參考文獻(xiàn)標(biāo)準(zhǔn)。肝硬化與腹水的診斷需基于影像學(xué)證據(jù)。細(xì)菌感染指自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎、肺炎及敗血癥中的一種或幾種，均已予抗菌治療且尚未停藥。人工肝指非生物型人工肝。

1.3 分組與隨訪根據(jù)首次人工肝治療前最近一次的肝功能和凝血功能指標(biāo)，將所有入選患者分為pre?ACLF組與ACLF組兩個(gè)隊(duì)列進(jìn)行隨訪，隨訪時(shí)間為首次人工肝治療后12周，主要隨訪終點(diǎn)為死亡事件，次要隨訪終點(diǎn)為生存時(shí)間，隨訪方式包括查閱病歷和電話詢問(wèn)。收集患者的一般資料、首次人工肝治療前的基線臨床數(shù)據(jù)及隨訪期間的預(yù)后情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法應(yīng)用SPSS 26.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差或M（P25，P75）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)或Mann?WhitneyU檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用例（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；生存資料采用Kaplan?Meier法、Log?Rank檢驗(yàn)及Cox回歸（向前：有條件法）進(jìn)行分析。P<0.05認(rèn)為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 基線資料的比較共納入符合標(biāo)準(zhǔn)的患者285例（南昌市第九醫(yī)院229例，贛州市第五人民醫(yī)院40例及宜春學(xué)院第二附屬醫(yī)院16例），分為pre?ACLF組52例與ACLF組233例，所有患者均完成隨訪。全組以男性為主（250/285，占87.7%），平均年齡（46.1±11.4）歲、最大73歲、最小20歲，Child?Pugh評(píng)分10.0（9.0，11.0）分，MELD評(píng)分24.4（21.1，28.6）分。其中，pre?ACLF組的年齡、肝硬化基礎(chǔ)、Child?Pugh評(píng)分、MELD評(píng)分、細(xì)菌感染、肝性腦病、腹水、血谷草轉(zhuǎn)氨酶及血總膽紅素的數(shù)值或占比均低于ACLF組（P<0.05），而pre?ACLF組的血小板、白蛋白、血鈉、凝血酶原活動(dòng)度、國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值及甲胎蛋白均高于ACLF組（P<0.05），余基線指標(biāo)無(wú)組間差異（P>0.05），見(jiàn)表1。全組基線無(wú)肝腎綜合征、消化道出血、感染性休克或肝肺綜合征發(fā)生。

表1 兩組的基線資料比較Tab.1 Baseline data of two groups M（P25，P75）

2.2 生存情況全組12周死亡率為29.5%（84/285）。pre?ACLF組的12周死亡率為5.8%（3/52），明顯低于ACLF組的34.8%（81/233），χ2=17.194，P<0.001；進(jìn)一步將ACLF組分為早期組、中期組和晚期組，其12周死亡率依次為19.9%（30/151）、57.9%（33/57）和72.0%（18/25），均高于pre?ACLF組（依次有χ2=4.659，P=0.031；χ2=31.088，P<0.001；χ2=34.073，P<0.001）。

12周生存分析，pre?ACLF組優(yōu)于ACLF組（χ2=15.873，P<0.001），見(jiàn)圖1；pre?ACLF組也均同時(shí)優(yōu)于ACLF早期組、中期組和晚期組（依次有χ2=5.542，P=0.019；χ2=35.663，P<0.001；χ2=50.032，P<0.001），見(jiàn)圖2。

圖1 慢加急性肝衰竭前期與慢加急性肝衰竭患者的生存曲線Fig.1 Survival curves of patients with acute?on?chronic pre?liver failure or acute?on?chronic liver failure

圖2 慢加急性肝衰竭前期、早期、中期與晚期患者的生存曲線Fig.2 Survival curves of patients with acute?on?chronic pre?liver failure（pre?ACLF），early stage of acute?on?chronic liver failure（ACLF），middle stage of ACLF or late stage of ACLF

2.3 預(yù)后影響因素按12周的生存情況將所有患者分為死亡組（84例）與生存組（201例），以基線指標(biāo)做為預(yù)后影響因素進(jìn)行單因素分析，結(jié)果年齡、pre?ACLF、e抗原陽(yáng)性、血白細(xì)胞、血紅蛋白、血小板、血總膽紅素、血白蛋白、血肌酐、血尿素氮、血鈉及血甲胎蛋白組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見(jiàn)表2。將上述有組間差異的指標(biāo)進(jìn)一步行Cox回歸分析，結(jié)果pre?ACLF、血甲胎蛋白、血鈉、年齡、血白細(xì)胞及血總膽紅素是患者12周死亡的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素，其中pre?ACLF患者的12周死亡風(fēng)險(xiǎn)僅為ACLF患者的0.238倍，見(jiàn)表3。由于pre?ACLF的定義已包含了與ACLF在凝血功能及并發(fā)癥上的區(qū)別，故該兩類指標(biāo)不單獨(dú)分析。Child?Pugh評(píng)分與MELD評(píng)分包含的因素已在基線指標(biāo)中體現(xiàn)，故該兩項(xiàng)評(píng)分不納入分析。

表2 12周死亡影響因素的單因素分析Tab.2 Univariate analysis of predictors for 12?weeks mortality M（P25，P75）

2.4 人工肝模式與次數(shù)本研究涉及的人工肝模式包括單純血漿置換（PE）、血漿濾過(guò)透析（PDF）聯(lián)合PE、連續(xù)性血液濾過(guò)透析（CHDF）聯(lián)合PE、膽紅素吸附（PBA）聯(lián)合PE以及雙重血漿分子吸附（DPMSA）聯(lián)合PE。血漿置換量如下：?jiǎn)渭働E為2 400～2 600 mL，PDF聯(lián)合PE為1 800～2 000 mL，CHDF聯(lián)合PE為2 400～2 600 mL，PBA聯(lián)合PE或DPMSA聯(lián)合PE為1 200～1 600 mL。人工肝治療例次：全組共行704例次，每位患者最少1次、最多7次、中位數(shù)2次；其中pre?ACLF組每位患者行2（1～4）例次，ACLF組每位患者行2（1?3）例次；死亡組每位患者行2（1～3）例次，生存組每位患者行2（1～3）例次。

3 討論

目前，有關(guān)pre?ACLF的定義尚未形成統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，盡管我國(guó)肝衰竭指南［1］及有關(guān)學(xué)者［5］均就pre?ACLF做出了定義，但由于缺乏可靠的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，尚未被普遍接受［11］。中國(guó)臺(tái)灣及國(guó)外學(xué)者習(xí)慣將pre?ACLF這一概念稱為慢性肝炎的嚴(yán)重急性加重（severe acute exacerbation，SAE），但各地采用的定義標(biāo)準(zhǔn)也不盡相同［12-13］。然而，無(wú)論是pre?ACLF還是SAE，將其作為ACLF的早期預(yù)警階段并應(yīng)積極干預(yù)，已在國(guó)內(nèi)外達(dá)成共識(shí)。本研究之所以參考重慶西南醫(yī)院團(tuán)隊(duì)提出的標(biāo)準(zhǔn)［5］、將pre?ACLF定義為血清總膽紅素≥171 μmol/L、凝血酶原活動(dòng)度>40%且不伴有并發(fā)癥，主要是基于本研究團(tuán)隊(duì)針對(duì)這部分人群具有較多的人工肝治療經(jīng)驗(yàn)，可以提供相應(yīng)的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

重慶西南醫(yī)院團(tuán)隊(duì)研究［5］發(fā)現(xiàn)，若僅予常規(guī)藥物治療，70.2%的pre?ACLF患者將進(jìn)展為ACLF，90 d內(nèi)死亡率可高達(dá)47.4%，而糖皮質(zhì)激素干預(yù)可明顯改善這兩項(xiàng)指標(biāo)。中山大學(xué)第三附屬醫(yī)院團(tuán)隊(duì)的研究［14］也有類似發(fā)現(xiàn)，針對(duì)慢性乙肝SAE患者，常規(guī)藥物治療組進(jìn)展為肝衰竭的比例為30.2%，死亡率為11.1%，而地塞米松治療組的這兩項(xiàng)指標(biāo)分別為8.1%和1.6%。這些結(jié)果提示pre?ACLF或慢性乙肝SAE患者存在病情惡化的高風(fēng)險(xiǎn)、同時(shí)也是臨床有效干預(yù)的“黃金窗口期”。本研究發(fā)現(xiàn)，人工肝干預(yù)的pre?ACLF患者12周死亡率僅為5.8%，明顯低于上述接受常規(guī)藥物治療患者的死亡率，提示人工肝治療可改善pre?ACLF患者預(yù)后。由于上述兩項(xiàng)研究納入的患者均無(wú)肝硬化基礎(chǔ)且基線血總膽紅素水平均明顯低于本研究人群，總體病情較本研究更輕，故認(rèn)為人工肝改善pre?ACLF患者預(yù)后的推論較為可信。當(dāng)然，進(jìn)一步行頭對(duì)頭研究將更有助于證實(shí)這一推論。另外，國(guó)外報(bào)道顯示，ACLF患者的平均治療費(fèi)用是肝硬化患者的3～5倍［15］，因此，采用人工肝等方式在pre?ACLF階段進(jìn)行早期干預(yù)，避免其進(jìn)展為ACLF，不僅有助于改善患者預(yù)后，也有助于減輕醫(yī)療經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。

本研究發(fā)現(xiàn)，在均行人工肝治療的前提下，pre?ACLF患者的12周累積生存率可高達(dá)94.2%，明顯高于ACLF患者（65.2%），也均同時(shí)明顯高于ACLF早期（80.1%）、中期（42.1%）和晚期患者（28.0%）；同時(shí)，pre?ACLF是死亡的保護(hù)性因素，pre?ACLF患者的12周死亡風(fēng)險(xiǎn)僅為ACLF患者的0.238倍。上述結(jié)果表明，與ACLF患者相比，pre?ACLF患者可能更能通過(guò)人工肝干預(yù)獲益、是人工肝治療的生存優(yōu)勢(shì)人群。一般來(lái)說(shuō)，過(guò)度的系統(tǒng)性炎癥反應(yīng)是肝衰竭的重要始動(dòng)因素［16］，肝衰竭的發(fā)生發(fā)展涉及到急性發(fā)作、炎癥損傷、系統(tǒng)性炎癥反應(yīng)綜合征、代償性抗炎反應(yīng)綜合征到混合性拮抗反應(yīng)綜合征、持續(xù)性炎癥抑制及肝細(xì)胞壞死后再生等多環(huán)節(jié)事件，上述事件的次序及程度決定著患者的預(yù)后［17］。pre?ACLF大致對(duì)應(yīng)于急性發(fā)作、系統(tǒng)性炎癥反應(yīng)綜合征這一早期階段［18］，而人工肝治療可以阻斷體內(nèi)細(xì)胞因子風(fēng)暴，從而促進(jìn)病情走向“炎癥消退-康復(fù)”路徑，因此人工肝干預(yù)的pre?ACLF患者具有較好的生存預(yù)后。肝衰竭患者，尤其是肝衰竭中晚期患者，其病理生理紊亂更加復(fù)雜、更加不可逆，免疫功能紊亂或耗竭、肝細(xì)胞再生不良、各種并發(fā)癥打擊等等，導(dǎo)致人工肝干預(yù)的療效有限。另外，從本研究?jī)山M的基線情況來(lái)看，pre?ACLF組具有更低的肝硬化基礎(chǔ)占比、Child?Pugh評(píng)分、MELD評(píng)分及血總膽紅素，更高的凝血酶原活動(dòng)度，即更好的肝儲(chǔ)備功能狀態(tài)也是pre?ACLF患者成為人工肝治療生存優(yōu)勢(shì)人群的重要因素。研究［19］表明，凝血酶原時(shí)間延長(zhǎng)、高血總膽紅素、高轉(zhuǎn)氨酶等指標(biāo)是慢性肝炎SAE向ACLF轉(zhuǎn)化或死亡的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素，這也提示肝儲(chǔ)備功能或肝臟炎癥程度與預(yù)后相關(guān)。

本研究中，較高的血甲胎蛋白及血鈉水平是患者死亡的保護(hù)因素，而較高的年齡、血白細(xì)胞及血總膽紅素水平是患者死亡的危險(xiǎn)因素。在排外肝癌后，血甲胎蛋白明顯升高是肝細(xì)胞再生良好的標(biāo)志，因此血甲胎蛋白水平與肝衰竭生存預(yù)后呈正相關(guān)，其他學(xué)者也有類似的研究結(jié)論［20-21］。多項(xiàng)研究［22-23］表明，更高的血鈉水平是肝衰竭患者死亡的保護(hù)因素，與本研究結(jié)果一致。在慢性肝病患者中，低鈉血癥常與肝腎綜合征、腹水以及營(yíng)養(yǎng)不良相關(guān)聯(lián)，這可能是血鈉水平與預(yù)后相關(guān)的部分原因。年齡越大，疾病越容易出現(xiàn)不良結(jié)局，這是一般規(guī)律，ACLF患者也是如此［24］。白細(xì)胞水平升高可能與感染并發(fā)癥、內(nèi)毒素血癥及肝細(xì)胞大量壞死等因素有關(guān)，這些因素均可加大肝衰竭患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)。其他研究［24-25］也證實(shí)了高白細(xì)胞水平或高中性粒細(xì)胞百分比是ACLF患者死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。血總膽紅素水平是肝臟損傷嚴(yán)重程度的直接反映，因此其水平越高，越預(yù)示結(jié)局不良。相關(guān)研究［26］也證實(shí)，高血總膽紅素水平是疾病向ACLF進(jìn)展以及ACLF死亡的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。

總之，與ACLF患者相比，pre?ACLF患者是人工肝治療的生存優(yōu)勢(shì)人群，pre?ACLF可能是人工肝治療的黃金窗口期。