慢性乙肝患者相關(guān)肝病進(jìn)展中血清學(xué)指標(biāo)的分析研究

趙耕，卓永（.天津醫(yī)科大學(xué)朱憲彝紀(jì)念醫(yī)院檢驗科，天津 30034；.西藏自治區(qū)昌都市藏醫(yī)院檢驗科，西藏 昌都 854000）

從世界醫(yī)療衛(wèi)生事業(yè)發(fā)展來看，乙型肝炎病毒(HBV)感染在各種感染性疾病中有著較高發(fā)生風(fēng)險，人體在感染乙型肝炎病毒后，肝臟功能會逐漸降低，隨著病程加重，肝臟受損程度也會逐漸增加，不僅會降低患者生活質(zhì)量，同時還會影響患者心理狀態(tài)，提升肝硬化、肝癌等嚴(yán)重疾病發(fā)生風(fēng)險。肝細(xì)胞癌（HCC）是一種嚴(yán)重的原發(fā)性肝癌，乙型肝炎病毒（HBV）感染是HCC的主要病因［1］。HBV的不斷復(fù)制及其引發(fā)肝臟的慢性炎癥，硬化等都可成為促進(jìn)HCC發(fā)生和發(fā)展的獨立機制［2］。而且，據(jù)有關(guān)資料證實我國已經(jīng)成為乙型肝炎大國，約有1.2億居民為HBV攜帶者［3］，西藏自治區(qū)HBV感染率為53.48%，與全國其他省份相比，感染率較高，是乙肝高流行地區(qū)［4］。該地區(qū)由乙肝病毒感染引發(fā)肝癌的比例高達(dá)74.89%［5］，80%的病人在首次就診時，已經(jīng)為肝癌的終末期。有學(xué)者研究證實，肝癌疾病發(fā)生中，與Hcy有一定關(guān)系，另外，而Hcy代謝主要依賴于葉酸(FA)、維生素B12(VitB12)等物質(zhì)。目前臨床在判斷患者肝臟損傷程度、是否為腫瘤時，主要會將血清鐵蛋白(SF)濃度變化作為診斷依據(jù)。文中對乙型肝炎病毒相關(guān)肝病患者血清Hcy、葉酸、維生素B12血清鐵蛋白等濃度變化進(jìn)行了討論，并對血清Hcy變化對葉酸、維生素B12血清鐵蛋白濃度變化產(chǎn)生的影響進(jìn)行了分析，希望可以為血清Hcy、葉酸、維生素B12血清鐵蛋白等在藏區(qū)早期相關(guān)肝病檢測中的應(yīng)用價值。報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取昌都市藏醫(yī)院2021年6月至12月肝病科住院的慢性乙型肝炎患者60例，納入HBV組，乙肝合并肝硬化患者60例最為LC組，進(jìn)展為肝癌患者55例作為HCC組，同期選取該院體檢中心健康查體者60例作為對照組（NC組）。NC組中男30例、女30例；平均年齡(55.62±2.54)歲；HBV定量檢測均為陰性。HBV組中男32例、女28例；平均年齡（54.89±2.51）歲。LC組中男33例、女27例；平均年齡（55.53±2.48）歲。HCC組中男30例、女25例；平均年齡（54.95±2.47）歲。四組研究對象性別、年齡等一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會審核批準(zhǔn)。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）HBV組、LC組、HCC組患者均滿足《慢性乙型肝炎防治指南(2019年版)》［6］相關(guān)疾病診斷要求；（2）年齡≥18歲；（3）HBsAg和/或HBV定量檢測陽性6個月以上。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）存在其他慢性疾病或其他病毒性肝炎者；（2）有肝失代償史；（3）合并丙型肝炎或其他嚴(yán)重醫(yī)學(xué)疾??；（4）排除高血壓、合并酒精性/非酒精性脂肪性肝病、冠心病、甲型肝炎病毒等所致的病毒性肝炎以及自身免疫性肝??；（5）處于妊娠期或哺乳期的患者。

1.3 方法 在每組患者入院第二天早晨空腹?fàn)顟B(tài)下，按照相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)抽取3 ml肘靜脈血，并將放置到裝有黃色分離膠的采血試管中，借助離心設(shè)備進(jìn)行離心處理，將離心處理后的血漿放置到-20℃的冰箱中，備用。利用日立全自動生化方式開展檢測工作，Hcy濃度檢測時運用循環(huán)酶法，配套試劑由邁克公司提供。使用羅氏e601全自動化學(xué)發(fā)光分析儀檢測葉酸、維生素B12和鐵蛋白水平,配套試劑由羅氏診斷提供。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理 數(shù)據(jù)采用SPSS 20.0統(tǒng)計學(xué)軟件進(jìn)行處理。計量資料采用符合正態(tài)分布采用（±s）表示，用t檢驗；計數(shù)資料采用例（%）表示，用χ2檢驗；利用Spearman相關(guān)系數(shù)對Hcy與FA水平做相關(guān)性分析。P＜0.05示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 四組血清Hcy、FA、VitB12、SF水平比較HBV組、LC組、HCC組患者血清中SF、B12、Hcy水平變化顯著高于NC組，F(xiàn)A含量都顯著低于NC組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。HCC組的SF、B12、Hcy含量明顯高于HBV、LC兩組，F(xiàn)A含量顯著低于HBV、LC兩組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表1。

表1 HBV組、LC組、HCC組患者血清中SF、VitB12、Hcy及FA水平變化比較（±s）

表1 HBV組、LC組、HCC組患者血清中SF、VitB12、Hcy及FA水平變化比較（±s）

注:與NC組比較，*P＜0.05；#P＜0.01；△P＜0.01。與HBV組、LC組比較，▲P＜0.05。

分組 n Hcy(umol/L) SF(ug/L) VitB12(umol/L) FA(umol/L)HBV組LC組HCC組NC組11.24±1.35*9.74±1.13#3.51±0.46△▲16.24±1.53 60 60 55 60 16.22±2.13*25.35±2.68#36.13±4.46△▲9.91±2.07 64.21±6.50*90.24±10.27#211.34±20.63△▲54.37±5.33 417.83±46.24*677.12±60.25#833.24±79.22△▲301.12±33.26

2.2 肝病組與NC組Hcy、FA、VitB12、SF水平比 較肝病各亞組的Hcy、SF、VitB12水平均高于NC組，F(xiàn)A水平低于NC組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表2。

表2 肝病各亞組與NC組Hcy、FA、VitB12、SF水平比較（±s）

表2 肝病各亞組與NC組Hcy、FA、VitB12、SF水平比較（±s）

FA(umol/L)肝病組NC組分組 n Hcy(umol/L)SF(ug/L)VitB12(umol/L)175 60 t P 26.30±3.94 9.91±2.07 30.769 0.001 106.35±18.49 54.37±5.33 21.445 0.001 694.79±68.89 301.12±33.26 42.552 0.001 8.46±1.20 16.24±1.53 40.264 0.001

2.3 Hcy水平與FA、VitB12、SF水平相關(guān)性分析 經(jīng)Spearman相關(guān)性分析發(fā)現(xiàn)，Hcy濃度與FA之間為負(fù)相關(guān)（P＜0.05）；但是肝病各亞組之間Hcy與VitB12、SF等濃度無相關(guān)性（P＞0.05）。乙型肝炎病毒感染進(jìn)展的HBV組、LC組、HCC組Hcy濃度與FA水平呈明顯的負(fù)相關(guān)(r=-0.777、r=-0.864、r=-0.921，P＜0.05)。見圖1~3。

圖1 Hcy在HBV組與FA成明顯的負(fù)相關(guān)

圖2 Hcy在LC組與FA成明顯的負(fù)相關(guān)

圖3 Hcy在HCC組與FA成明顯的負(fù)相關(guān)

3 討論

根據(jù)GLOBOCAN2018，中國肝癌患者約占全球的46.71%,中國肝癌粗發(fā)病率是全球粗發(fā)病率的2.51倍。中國國家癌癥中心報道中國肝癌5年生存率為12.1%。肝癌已成為我國癌癥死亡順位第2位。藏區(qū)是我國乙肝病毒感染的高發(fā)區(qū)，感染率接近我國平均水平的2倍，高達(dá)13.23%［7］。西藏地區(qū)并沒有實行“計劃生育”的政策，而且現(xiàn)在仍有很多游牧民族還保持著游牧的生活方式。這些牧民都是在自己家里進(jìn)行生育的，并沒有“產(chǎn)前檢查”這一說法。且游牧民族家庭人口一般比其他民族人口更多，通常生育3個或3個以上子女，如果母親作為慢性乙型肝炎患者，往往會出現(xiàn)孩子全是表面抗原陽性的乙肝攜帶者這種情況，而乙型肝炎病毒是引起肝臟疾病的主要病毒性病原體，是導(dǎo)致慢性肝炎、肝硬化、肝癌的最主要原因［8］，有統(tǒng)計表明肝癌已位居西藏地區(qū)惡性腫瘤發(fā)病率第1位［9］。因此，在該地區(qū)早期建立HBV進(jìn)展相關(guān)性血清學(xué)指標(biāo)的研究尤其重要，這能使患者得到早期干預(yù)，促進(jìn)高風(fēng)險人群積極治療，從而降低死亡率。

從臨床研究發(fā)展來看，心腦血管疾病發(fā)生風(fēng)險在很大程度上會受到同型半胱氨酸(Hcy)濃度變化影響，且隨著研究的進(jìn)一步發(fā)展，發(fā)現(xiàn)人體同型半胱氨酸(Hcy)濃度還會影響肝臟脂肪變性疾病、肝硬化、酒精性肝炎等相關(guān)肝臟癥狀發(fā)生風(fēng)險。同型半胱氨酸(Hcy)主要來源于人體蛋白質(zhì)蛋氨酸，該物質(zhì)是谷胱甘肽（體內(nèi)最重要的抗氧化酶）、S-腺苷蛋氨酸（SAMe）代謝運轉(zhuǎn)中的衍生物［10］。S-腺苷蛋氨酸屬于人體中一種較好的甲基供體可以有效維持人體內(nèi)部各種生物化學(xué)反應(yīng)運轉(zhuǎn)，當(dāng)人體攝入蛋氨酸，并與谷胱甘肽、SAMe發(fā)生反應(yīng)，同時還會維生素B2含量、維生素B6濃度、維生素B12水平、葉酸指標(biāo)、鋅物質(zhì)、錳物質(zhì)、三甲基甘氨酸物質(zhì)等影響，最終產(chǎn)生同型半胱氨酸，如果人體中缺乏其中任何一種物質(zhì)均會導(dǎo)致同型半胱氨酸濃度增加、谷胱甘肽以及SAMe濃度減少，導(dǎo)致人體毒性物質(zhì)增加，尤其是葉酸(FA)和維生素B12(VitB12)在Hcy代謝中起關(guān)鍵作用［12］。尤其是葉酸、維生素B12對Hcy代謝反應(yīng)有著重要作用。

結(jié)合文中研究結(jié)果，肝病各亞組血清Hcy、VitB12和SF濃度明顯高于NC組（P＜0.05）。肝病各亞組血清Hcy、VitB12和SF濃度會受到疾病發(fā)展影響逐漸增加，但是FA濃度會逐漸降低（P＜0.05）。Hcy在乙型肝炎病毒感染進(jìn)展的HBV組、LC組、HCC組中FA水平呈明顯的負(fù)相關(guān)（P＜0.05），但是肝病各亞組之間Hcy與VitB12、SF等濃度無相關(guān)性（P＞0.05）。另有研究人員發(fā)現(xiàn)，當(dāng)人體受到乙型肝炎病毒感染后就會引發(fā)機體出現(xiàn)一系列免疫反應(yīng)，T細(xì)胞被過度激活，被迫參與到免疫反應(yīng)中，對甲硫氨酸代謝產(chǎn)生刺激，促進(jìn)Hcy分泌，進(jìn)而引發(fā)肝細(xì)胞損傷。肝臟疾病在發(fā)展中會引發(fā)吸收率降低、消耗量增加情況出現(xiàn)［13］，F(xiàn)A含量達(dá)不到機體正常運行水平，進(jìn)而影響Hcy濃度。肝細(xì)胞損傷程度增加，會加速維生素B12釋放入血風(fēng)險，但是人體獲得維生素B12途徑主要為日常飲食，不會對Hcy濃度變化產(chǎn)生直接影響；患者機體中的炎性反應(yīng)可能會促進(jìn)SF合成，且肝細(xì)胞受到損壞，讓SF更加容易進(jìn)入血液，加重疾病，但是肝癌患者機體中癌細(xì)胞也會分泌較多SF，不能說明Hcy會受到SF濃度變化影響。

綜上所述，乙型肝炎病毒感染肝病患者機體中相關(guān)物質(zhì)，包括血清Hcy、FA、VitB12、SF等濃度變化會受到疾病加重影響，Hcy、FA濃度之間為負(fù)性聯(lián)系。且文中研究對乙型肝炎病毒感染肝病患者機體中血清Hcy、FA、VitB12、SF等濃度改變情況分析得出的結(jié)果可以為臨床研究提供相關(guān)建議，特別是在 藏區(qū)相對醫(yī)療資源有限的條件下,可作為監(jiān)測由HBV引起的相關(guān)肝臟損傷疾病的敏感指標(biāo)，有助于藏區(qū)肝病早期判斷、病情評估。