貝伐珠單抗聯(lián)合不同化療方案治療晚期結(jié)直腸癌的效果觀察

李壟英（大余縣人民醫(yī)院內(nèi)三科，江西 大余 341500）

結(jié)直腸癌為常見的消化道惡性腫瘤之一，其發(fā)病與生活方式、遺傳、大腸腺瘤等關(guān)系密切。由于早期無明顯特異性癥狀，臨床診斷發(fā)現(xiàn)率較低，確診時往往已發(fā)展為晚期或轉(zhuǎn)移性癌癥［1］。目前臨床對于晚期結(jié)直腸癌的治療主要以靶向治療聯(lián)合化療為主，目的是控制癌癥進展，提高患者生活質(zhì)量和延長生存期［2-3］。其中化療方案以甲酰四氫葉酸鈣（CF）、氟尿嘧啶（5-FU）、奧沙利鉑（OXA）組成的mFOLFOX6方案和以奧沙利鉑、卡陪他濱組成的CAPEOX的方案臨床應(yīng)用廣泛，均為NCCN指南推薦的一線治療方案。為進一步探究這兩種方案的臨床效果，本研究比較了貝伐珠單抗分別聯(lián)合mFOLFOX6和CapeOX治療對晚期結(jié)直腸癌患者血清腫瘤標(biāo)志物和生存期的影響，旨在為臨床治療方案的選擇提供參考。報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2018年1月至2020年1月在本院確診的68例晚期結(jié)直腸癌患者，采用隨機數(shù)字表法分為觀察組和對照組各34例。觀察組中男21例、女13例；年齡44~76（58.43±6.81）歲；腫瘤類型：直腸腫瘤19例、結(jié)腸腫瘤15例。腫瘤分化程度：低分化11例、中分化15例、高分化8例。對照組中男23例、女11例；年齡45~75（60.12±5.79）歲；腫瘤類型：直腸腫瘤21例、結(jié)腸腫瘤13例。腫瘤分化程度：低分化11例、中分化13例、高分化10例。兩組一般資料比較，無顯著差異（P＞0.05）?；颊呒凹覍倬橹委煼桨?，并書面簽字同意參與研究治療，本研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會審核批準(zhǔn)。

1.2 納入與排出標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合晚期結(jié)直腸癌的診斷標(biāo)準(zhǔn)［4-5］，并經(jīng)過影像學(xué)和病理學(xué)檢查確診；（2）預(yù)期生存時間＞6個月；（3）首次進行治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）血液系統(tǒng)功能障礙；（2）合并其他原發(fā)性惡性腫瘤；（3）合并嚴(yán)重器官功能障礙；（4）對研究所用藥物存在禁忌證。

1.3 方法 兩組均予以貝伐珠單抗（德國Roche Diagnostics GmbH，批準(zhǔn)文號S20170035）5 mg/kg經(jīng)無菌稀釋后行靜脈輸注30~90 min，1次/2周，3次為1個周期，治療時間隨化療同步進行。對照組采用貝伐珠單抗聯(lián)合mFOLFOX6化療方案治療?；煼桨溉缦拢菏紫萪1予以奧沙利鉑（CENEXI-Laboratoires THISSEN S.A，國藥準(zhǔn)字J20150117/）85 mg/m2靜脈滴注2 h，甲酰四氫葉酸鈣（江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H32022391）400mg/m2靜脈滴注2 h，5-Fu（上海旭東海普藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H31020593）400mg/m2靜推后再以2.4~3 g/m2持續(xù)靜脈滴注46 h，每2周重復(fù)1次，2次為1個周期。觀察組采用貝伐珠單抗聯(lián)合CAPEOX化療方案治療，化療方案如下：d1予以奧沙利鉑130 mg/m2靜脈滴注，同時口服卡培他濱（江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20133365）1000mg/m2，2 d/次（早晚飯后各1次），第1~14天，然后休息1周，為一個完整的化療周期。每21天為1個周期。兩組均至少進行2個周期的治療。

1.4 臨床觀察指標(biāo) （1）療效：療效標(biāo)準(zhǔn)以WHO實體瘤療效標(biāo)準(zhǔn)［6］，于術(shù)后1d采用CT檢測瘤體計算變化，測量其垂直徑線長度根據(jù)CT顯示的CHL最大橫截面，瘤體平均縮小率=術(shù)前瘤體最大橫截面垂直徑線的乘積－術(shù)后瘤體最大橫截面垂直徑線的乘積)/術(shù)前瘤體最大橫截面垂直徑線的乘積×100%。完全緩解(CR)為瘤體完全消失；部分緩解(PR)為瘤體縮小率達50%；穩(wěn)定(SD)為瘤體增大不超過25%且縮小率小于50%；進展(PD)為瘤體最大橫截面積增大超過25%?？傆行?CR率+PR率。（2）腫瘤標(biāo)志物指標(biāo)：比較兩組治療前后癌胚抗原（CEA）、糖類抗原19-9（CA19-9）的變化。（3）不良反應(yīng)：記錄兩組治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況。（4）生存期：治療后對患者隨訪1年，記錄兩組生存情況。

1.5 統(tǒng)計學(xué)處理 數(shù)據(jù)采用SPSS 22.0統(tǒng)計學(xué)軟件進行處理。計量資料以（±s）表示，行t檢驗，計數(shù)資料以例（百分率）表示，行χ2檢驗。P＜0.05表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組療效比較 兩組總有效率比較，無顯著差異（P＞0.05）。見表1。

表1 兩組療效比較［n（%）］

2.2 兩組腫瘤標(biāo)志物水平比較 治療前，兩組CEA、CA19-9水平均無顯著差異（P＞0.05）；治療后，兩組CEA、CA19-9水平均低于治療前，且觀察組CEA水平低于對照組（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組腫瘤標(biāo)志物水平比較（±s）

表2 兩組腫瘤標(biāo)志物水平比較（±s）

注：與治療前比較，*P＜0.05。

組別 n CEA（g/L） CA19-9（kU/L）治療前 治療后 治療前 治療后觀察組對照組135.24±21.17*142.87±17.09*1.635 0.107 34 34 t P 34.49±6.26 32.65±5.37 1.301 0.198 12.16±2.42*13.75±3.51*2.175 0.033 231.09±43.54 219.46±38.31 1.169 0.247

2.3 兩組不良反應(yīng)比較 兩組神經(jīng)毒性的發(fā)生無顯著差異（P＞0.05）。觀察組惡心嘔吐、血常規(guī)異常、手足綜合征發(fā)生明顯多于對照組（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組不良反應(yīng)比較（n=34）

2.4 兩組生存期比較 觀察組1年總生存率顯著高于對照組，無病生存率無明顯差異（79.41%vs 55.88%，Log-rankχ2=4.898，P=0.027；50.00% vs 44.12%，Log-rankχ2=0.907，P=0.341）。見圖1、2。

圖1 總生存率

3 討論

化療是治療晚期結(jié)直腸癌的主要姑息性手段，可明顯延長患者生存時間，但近年來發(fā)病年齡逐漸老齡化，患者機體老化，免疫功能下降，再加上自身狀況較差，難以耐受化療，導(dǎo)致患者預(yù)后較差［7］。隨著醫(yī)學(xué)技術(shù)的發(fā)展，分子靶向治療取得一定成果，相關(guān)文獻報道［8］，抗VEGF和抗表皮生長因子受體單克隆抗體聯(lián)合一線化療治療晚期結(jié)直腸癌的治療效果顯著，明顯延長患者生存時間。

圖2 無病生存率

貝伐珠單抗是目前臨床最有效的分子靶向藥物之一，相關(guān)研究證實［9］，其作為靶向腫瘤血管的藥物，具有良好的抗腫瘤活性且具有較高的安全性。CEA存在于內(nèi)胚層細胞分化而來的癌癥細胞表面，其可以促進癌細胞轉(zhuǎn)移，保護癌細胞躲過免疫系統(tǒng)的檢測，其在晚期結(jié)直腸癌中高度表達。CA19-9作為消化道相關(guān)特異性腫瘤標(biāo)志物，隨著癌癥的進展，晚期結(jié)直腸癌中亦高度表達。本研究結(jié)果顯示，治療后兩組患者CAE和CA19-9均明顯下降，且治療后觀察組CEA水平均明顯低于對照組。CEA為常規(guī)的腫瘤標(biāo)志物，可以反映腫瘤的惡性進展程度。結(jié)合本研究結(jié)果表明，貝伐珠單抗分別聯(lián)合mFOLFOX6和CapeOX治療的療效相當(dāng)，均可以發(fā)揮較好的抗癌作用，應(yīng)用于臨床治療。本研究結(jié)果顯示，觀察組惡心嘔吐、血常規(guī)異常發(fā)生明顯少于對照組，手足綜合征發(fā)生明顯多于對照組。分析其原因，奧沙利鉑具有神經(jīng)毒性和血液毒性，可引起惡心嘔吐，且與5-氟尿嘧啶聯(lián)用會明顯提高其血液毒性和增多惡心嘔吐的發(fā)生率。而卡培他濱具有高度靶向性，在腫瘤組織中含量較高，因此不良反應(yīng)更低，但其容易引起手足綜合征，發(fā)生率較高。本研究結(jié)果顯示，觀察組患者1年總生存率顯著高于對照組患者，無病生存率無明顯差異。這提示貝伐珠單抗聯(lián)合CapeOX可以提高晚期結(jié)直腸癌患者1年生存率，有利于延長生存時間和延緩癌癥的進展。分析其原因，相關(guān)研究顯示［10］，CEA水平與患者總生存率密切相關(guān)，閾值水平的變化可一定程度預(yù)測病情進展及疾病預(yù)后發(fā)展。其次觀察組卡培他濱具有腫瘤靶向性，在正常組織中濃度較低，對機體損傷較小，影響患者預(yù)后。從不良反應(yīng)來看，對照組患者惡心嘔吐發(fā)生率較高，老年患者難以耐受，同時血液毒性較大，也影響了治療效果，從而導(dǎo)致預(yù)后不良。而觀察組主要為手足綜合征，但多為輕度，對日常生活有一定的影響，對癥處理后容易緩解。

綜上所述，貝伐珠單抗分別聯(lián)合mFOLFOX6和CapeOX治療對晚期結(jié)直腸癌的臨床療效相當(dāng)，但貝伐珠單抗聯(lián)合CapeOX可明顯降低CEA水平，提高晚期結(jié)直腸癌患者1年生存率，有利于延緩癌癥的進展和延長生存時間。