對(duì)比喹諾酮類藥物在聯(lián)合抗結(jié)核治療中對(duì)肺結(jié)核復(fù)治患者療效及免疫水平的影響

肖敏敏，王玉梅，段波，胡小紅（湖南省胸科醫(yī)院，湖南 長(zhǎng)沙 410015）

結(jié)核病是結(jié)核分枝桿菌誘發(fā)的一種慢性呼吸系統(tǒng)傳染性疾病，其中最常見的當(dāng)屬肺部結(jié)核感染。肺結(jié)核患者起病可急可緩，通常會(huì)出現(xiàn)消瘦、盜汗、乏力及低熱等癥狀，同時(shí)還伴咳嗽、咳痰、咯血、胸痛、胸悶或呼吸困難等呼吸道癥狀［1］。復(fù)治肺結(jié)核是指初治失敗、慢性排菌、不規(guī)則化療超過(guò)1個(gè)月及規(guī)律用藥滿療程后痰菌轉(zhuǎn)陽(yáng)的肺結(jié)核，相比于初治肺結(jié)核而言，其臨床治療困難，難度及復(fù)雜性更高。目前，臨床治療復(fù)治肺結(jié)核的標(biāo)準(zhǔn)方案是2HRZES/6HRE、3HRZES/6HRE或4HRZE/6HRE，但由于鏈霉素需長(zhǎng)期肌注，使用不便，會(huì)致使患者難以堅(jiān)持，且其還存在一定腎毒性及不可逆轉(zhuǎn)的耳毒性等風(fēng)險(xiǎn)，加之臨床耐藥率較高，近年來(lái)在臨床上的應(yīng)用受到一定限制。而喹諾酮類藥物具有服用方便、不良反應(yīng)輕、價(jià)格低廉及耐藥率不高等特點(diǎn)，目前左氧氟沙星、莫西沙星在肺結(jié)核復(fù)治患者臨床治療中被廣泛應(yīng)用。因此，本研究中采用左氧氟沙星、莫西沙星替代鏈霉素，聯(lián)合傳統(tǒng)抗結(jié)核藥物HRZE來(lái)評(píng)估在聯(lián)合抗結(jié)核治療中對(duì)肺結(jié)核復(fù)治患者療效及免疫水平的影響。報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2019年1月至2020年12月我院收治的100例肺結(jié)核復(fù)治患者，采用抽簽法分為對(duì)照組和觀察組各50例。對(duì)照組中男29例、女21例；年齡27～73（45.14±9.55）歲；病程4個(gè)月～5年，平均（2.77±1.10）年。觀察組中男31例、女19例；年齡25～72（45.03±9.06）歲；病程3個(gè)月～5年，平均（2.82±1.25）年。兩組一般資料比較，無(wú)顯著差異（P＞0.05），具有可比性。本研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合《肺結(jié)核診斷和治療指南》［5］中的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)；（2）年齡≥18歲；（3）肺結(jié)核復(fù)治患者；（4）痰結(jié)核菌培養(yǎng)結(jié)果為陽(yáng)性；（5）胸部X線攝片發(fā)現(xiàn)肺部病變，且出現(xiàn)進(jìn)展、形成空洞；（6）本研究用藥無(wú)過(guò)敏反應(yīng)；（7）知情自愿參與研究。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）有精神或認(rèn)知障礙者；（2）出現(xiàn)肝功能衰竭者；（3）有肺外結(jié)核病者；（4）有急慢性感染性疾病者；（5）有心、腎等重要臟器功能障礙者；（6）有營(yíng)養(yǎng)代謝性疾病者。

1.3 方法 兩組均接受3HRZE/6HRE抗結(jié)核方案治療，藥物用法如下：口服利福平片（華北制藥河北華諾有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H13020622），0.45 g/次，1次/天；口服異煙肼片（河北恒利集團(tuán)制藥股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H13021959），0.3 g/次，1次/天；口服吡嗪酰胺片（湖南恒生制藥股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H43021526），1.5 g/次，1次/天；口服乙胺丁醇片（西南藥業(yè)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H50020137），0.75 g/次，1次/天。對(duì)照組在3HRZE/6HRE抗結(jié)核方案基礎(chǔ)上增加左氧氟沙星片（江西濟(jì)民可信藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20057951）治療，0.4 g/次，1次/天。觀察組在3HRZE/6HRE抗結(jié)核方案基礎(chǔ)上增加莫西沙星片（Bayer Vital GmbH，國(guó)藥準(zhǔn)字J20150015）治療，0.4 g/次，1次/天。兩組療程均為9個(gè)月。

1.4 臨床觀察指標(biāo) （1）臨床療效：治療完成后對(duì)兩組臨床療效進(jìn)行評(píng)估。（2）病灶吸收情況：分別于治療前、治療1個(gè)月及2個(gè)月時(shí)對(duì)兩組患者實(shí)施胸部CT檢查，了解病灶吸收情況，若病灶吸收不低于50%為明顯吸收；若病灶吸收低于50%為吸收；若病灶吸收未出現(xiàn)明顯改變?yōu)椴蛔?；若病灶面積出現(xiàn)擴(kuò)大的現(xiàn)象為惡化，以明顯吸收、吸收率之和作為病灶總吸收率。（3）肺功能指標(biāo)：治療前后對(duì)兩組患者的第1秒用力呼氣容積（FEV1）、最大呼氣流量（PEF）進(jìn)行檢查。（4）免疫細(xì)胞水平：治療前后抽取兩組外周靜脈血并以流式細(xì)胞術(shù)檢測(cè)其CD4+、CD8+水平。（5）不良反應(yīng)：對(duì)比兩組治療期間出現(xiàn)胃腸道反應(yīng)、皮疹、白細(xì)胞數(shù)量下降及肝功能異常等不良反應(yīng)的發(fā)生率。

1.5 療效判定標(biāo)準(zhǔn) 肺部未見活動(dòng)性病灶，痰菌檢查結(jié)果為陰性，持續(xù)時(shí)間超過(guò)6個(gè)月，同時(shí)X線攝片結(jié)果提示肺部空洞已處于閉合狀態(tài)評(píng)為痊愈；肺部病灶完全或是顯著吸收，痰菌檢查結(jié)果轉(zhuǎn)陰且持續(xù)時(shí)間超過(guò)3個(gè)月，同時(shí)空洞明顯縮小或是處于閉合狀態(tài)評(píng)為顯效；肺部病灶有所吸收，痰菌檢查結(jié)果轉(zhuǎn)移且持續(xù)時(shí)間超過(guò)1個(gè)月，同時(shí)空洞有所縮小評(píng)為有效；肺部病灶及痰菌檢查結(jié)果均無(wú)明顯變化評(píng)為無(wú)效，以痊愈、顯效及有效率之和作為臨床總有效率。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 24.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。計(jì)量資料采用（±s）表示，行t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用例（百分率）表示，行χ2檢驗(yàn)。P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效比較 觀察組臨床總有效率顯著高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組臨床療效比較［n（%）］

2.2 兩組病灶吸收情況比較 觀察組病灶總吸收率顯著高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組病灶吸收情況比較［n（%）］

2.3 兩組治療前后肺功能指標(biāo)比較 治療前，兩組FEV1、PEF水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組FEV1、PEF均升高，且觀察組高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組治療前后肺功能指標(biāo)比較（±s）

表3 兩組治療前后肺功能指標(biāo)比較（±s）

注：與同組治療前比較，*P＜0.05；與治療后對(duì)照組比較，#P＜0.05。

組別 n FEV1（L） PEF（L/s）治療前 治療后 t P 治療前 治療后 t P對(duì)照組觀察組50 50 9.387 12.488 0.000 0.000 5.172 9.611 0.000 0.000 t P 0.76±0.24 0.73±0.26 0.600 0.550 1.27±0.30*1.50±0.35*#3.528 0.001 4.80±1.33 4.72±1.20 0.316 0.753 6.35±1.65*7.74±1.87*#3.941 0.000

2.4 兩組治療前后免疫細(xì)胞水平比較 治療前，兩組CD4+、CD8+水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組CD4+均高于治療前，且觀察組高于對(duì)照組，而兩組CD8+均低于治療前，且觀察組低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表4。

表4 兩組治療前后免疫細(xì)胞水平比較（±s，%）

表4 兩組治療前后免疫細(xì)胞水平比較（±s，%）

注：與同組治療前比較，*P＜0.05；與治療后對(duì)照組比較，#P＜0.05

組別 n CD4+ CD8+治療前 治療后 t P 治療前 治療后 t P對(duì)照組觀察組50 50 4.101 10.266 0.000 0.000 5.793 9.498 0.000 0.000 t P 31.44±5.12 30.59±4.37 0.893 0.374 36.55±7.17*42.07±6.59*#4.008 0.000 28.33±4.20 29.04±4.55 0.811 0.419 23.75±3.69*21.06±3.82*#3.581 0.001

2.5 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 兩組不良反應(yīng)總發(fā)生率對(duì)比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表5。

表5 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較［n（%）］

3 討論

肺結(jié)核主要是由結(jié)核分枝桿菌感染肺部所致，其發(fā)生在很大程度上影響了患者肺組織病灶的血供狀態(tài)，致使肺纖維組織被破壞，臨床治療難度較大，患者病情遷延不愈，傳染期延長(zhǎng)，增加了病情傳播的風(fēng)險(xiǎn)。復(fù)治肺結(jié)核是結(jié)核病防治工作中的一大棘手問(wèn)題，也是引發(fā)難治性肺結(jié)核的根源，具有治愈率低、病死率及治療費(fèi)用高等特點(diǎn)。目前，3HRZES/6HRE等抗結(jié)核方案是臨床治療復(fù)治肺結(jié)核的主要方法，可有效殺滅結(jié)核分枝桿菌，但長(zhǎng)期肌注鏈霉素較為不便，且臨床耐藥率較高，影響抗結(jié)核治療效果［6］。近年來(lái)，氟喹諾酮類藥物在復(fù)治肺結(jié)核臨床治療中發(fā)揮了顯著作用，其可通過(guò)抑制結(jié)核分枝桿菌旋轉(zhuǎn)酶來(lái)阻礙病菌DNA復(fù)制，致使結(jié)核分枝桿菌發(fā)生分解及死亡。同時(shí)，該類藥物可有效穿透細(xì)胞膜到達(dá)巨噬細(xì)胞內(nèi)，從而有效殺滅結(jié)核分枝桿菌。另外，即便連續(xù)應(yīng)用氟喹諾酮類藥物治療肺結(jié)核也不會(huì)造成藥物蓄積，所以臨床安全性也較為理想［7-8］。正因該類藥物有著獨(dú)特的臨床優(yōu)勢(shì)，近年來(lái)在復(fù)治肺結(jié)核臨床治療中受到廣泛重視。

早前我國(guó)《肺結(jié)核診斷和治療指南》提出治療肺結(jié)核的主藥應(yīng)選擇二線抗結(jié)核藥物，同時(shí)推薦采用氧氟沙星、左氧氟沙星等氟喹諾酮類藥物進(jìn)行治療，其中左氧氟沙星在臨床已被廣泛應(yīng)用［9］。揭中華等［10］研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)肺結(jié)核患者在抗結(jié)核方案基礎(chǔ)上采用左氧氟沙星治療可有效促進(jìn)患者痰液轉(zhuǎn)陰，療效確切。而隨著近年來(lái)肺結(jié)核發(fā)病率的不斷提高及結(jié)核分枝桿菌耐藥性的增強(qiáng)，長(zhǎng)期應(yīng)用左氧氟沙星治療肺結(jié)核易致使機(jī)體產(chǎn)生耐藥性，所以肺結(jié)核的臨床治療仍面臨諸多問(wèn)題［11］。同時(shí)，莫西沙星等其他氟喹諾酮類藥物也相繼被應(yīng)用于肺結(jié)核的臨床治療中，并獲顯著療效［12］。本研究中，觀察組臨床總有效率、病灶總吸收率顯著高于對(duì)照組，治療后觀察組FEV1、PEF也顯著高于對(duì)照組，表明莫西沙星結(jié)合抗結(jié)合方案治療復(fù)治肺結(jié)核的效果滿意，可有效促進(jìn)病灶吸收，對(duì)患者肺功能改善有積極意義。作為新一代氟喹諾酮類藥物，莫西沙星的抗菌活性比左氧氟沙星更好，可通過(guò)干擾結(jié)核分枝桿菌DNA促旋酶及拓?fù)洚悩?gòu)酶來(lái)抑制DNA復(fù)制、修復(fù)以及轉(zhuǎn)錄等，從而有效殺滅結(jié)核分枝桿菌，減輕患者癥狀，改善其肺功能［13］。

臨床發(fā)現(xiàn)，肺結(jié)核的發(fā)生發(fā)展與機(jī)體免疫功能有關(guān)，一般情況下肺結(jié)核患者多伴免疫力下降的現(xiàn)象，而機(jī)體細(xì)胞免疫參與了肺結(jié)核患者的免疫應(yīng)答，T淋巴細(xì)胞是機(jī)體細(xì)胞免疫的重要影響因素，不同類型T細(xì)胞亞群水平可有效反映出機(jī)體免疫功能［14］。肺結(jié)核患者機(jī)體中T細(xì)胞亞群通常表現(xiàn)為CD4+下降及CD8+上升，因此根據(jù)治療后CD4+、CD8+水平變化便可了解機(jī)體免疫功能變化情況［15］。本研究中，治療后，兩組CD4+均升高，且觀察組顯著高于對(duì)照組，而兩組CD8+均降低，且觀察組顯著低于對(duì)照組，可見治療后，兩組患者的細(xì)胞免疫水平均發(fā)生了顯著變化，其中莫西沙星對(duì)患者免疫功能的改善效果更佳。用時(shí)，兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況對(duì)比，觀察組不良反應(yīng)總發(fā)生率略低，表明在抗結(jié)核方案基礎(chǔ)上增加莫西沙星治療復(fù)治肺結(jié)核的安全性良好。

綜上所述，對(duì)肺結(jié)核復(fù)治患者在抗結(jié)核方案基礎(chǔ)上增加莫西沙星治療可顯著促進(jìn)其病灶吸收，改善患者肺功能，調(diào)節(jié)機(jī)體免疫細(xì)胞水平，療效優(yōu)于左氧氟沙星，且安全性良好。