益氣健脾活血湯聯(lián)合FOLFOX6方案化療對中晚期胃癌患者臨床效果的應(yīng)用進(jìn)展

佘翠煥（天津石氏醫(yī)院,天津 300380）

胃癌屬于臨床上較為常見的消化系統(tǒng)惡性腫瘤之一，其發(fā)病率以及死亡率在所有惡性腫瘤種類當(dāng)中與肺癌接近，且伴隨著人們生活方式的日益改變，加之我國人口逐漸趨于老齡化，該病的發(fā)病率正呈現(xiàn)出逐年攀升的趨勢，嚴(yán)重威脅著我國居民的健康安全[1]。據(jù)報(bào)道，胃癌的發(fā)病原因比較多，但主要可能和患者的生活環(huán)境、飲食結(jié)構(gòu)、幽門螺旋桿菌感染以及遺傳等因素有關(guān)[2]。目前，臨床上針對胃癌的治療手段相對較多，主要包括手術(shù)根治和放射治療，以及化學(xué)治療和免疫治療等。其中手術(shù)根治是迄今為止國內(nèi)外公認(rèn)的唯一可根治胃癌的一種手段，但該治療手段要求早期即實(shí)現(xiàn)對胃癌的診斷，具有相應(yīng)的局限性[3]。然而，臨床上尚且缺乏早期有效診斷胃癌的手段，從而導(dǎo)致絕大部分患者一經(jīng)確診便已處于中晚期，喪失了手術(shù)根治的最佳時機(jī)。因此，現(xiàn)如今針對中晚期胃癌的治療已成為廣大醫(yī)務(wù)工作者研究的熱點(diǎn)，隨著近年來對合成藥物以及化療方案的研究日益深入，不少合成藥物以及化療方案陸續(xù)進(jìn)入人們的視野當(dāng)中。草酸鉑屬于第三代的新型鉑類抗腫瘤類化療藥物，曾一度被看作是治療晚期胃癌最有希望的藥物之一，含草酸鉑的FOLFOX6化療方案在中晚期胃癌治療中的效果也已得到不少研究報(bào)道的證實(shí)[4]。然而，化療藥物雖可有效滅殺腫瘤細(xì)胞，但同時也會對病灶周圍的正常細(xì)胞產(chǎn)生較大損害，繼而較易引發(fā)一系列的毒副作用，可能不利于患者的預(yù)后轉(zhuǎn)歸。中藥具有增強(qiáng)機(jī)體免疫力以及抗病能力的作用，應(yīng)用于惡性腫瘤的治療具有獨(dú)特優(yōu)勢，其中益氣健脾活血湯聯(lián)合化療方案治療中晚期胃癌的效果已得到不少研究證實(shí)[5]。本文通過對益氣健脾活血湯聯(lián)合FOLFOX6方案化療應(yīng)用于中晚期胃癌患者作用效果的相關(guān)研究予以綜述，以期為上述治療方案應(yīng)用于中晚期胃癌中提供理論依據(jù)，現(xiàn)作以下闡述。

1 中晚期胃癌的FOLFOX6化療

胃癌是目前已知的具有極強(qiáng)耐藥性的一種惡性腫瘤，氟尿嘧啶一直以來都是晚期胃癌的主要治療藥物，近年來國內(nèi)外不少醫(yī)學(xué)研究者嘗試研究不同劑量和給藥途徑，及藥物類型以及代謝調(diào)控途徑對中晚期胃癌的作用，以期獲取最為理想的用藥模式，但其療效仍未獲得實(shí)質(zhì)性的進(jìn)展。因此，尋求一種更加有效的治療胃癌的新藥已成為臨床醫(yī)務(wù)工作者們亟待解決的重要問題之一。

草酸鉑屬于穩(wěn)定性的化合物，其中鉑原子可通過和DNA形成交叉連結(jié)，繼而對DNA的復(fù)制以及轉(zhuǎn)錄起到抑制作用，進(jìn)一步促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的凋亡。甲酰四氫葉酸鈣則是氟尿嘧啶最有效的一種生物反應(yīng)性調(diào)節(jié)劑，可通過和氟尿嘧啶在機(jī)體內(nèi)的活性代謝產(chǎn)物形成三重復(fù)合物，進(jìn)一步阻斷DNA的合成，并隨之提高氟尿嘧啶的臨床治療效果。而FOLFOX6化療方案即草酸鉑+甲酰四氫葉酸鈣+氟尿嘧啶，則可顯著提高氟尿嘧啶的抗腫瘤作用。上述方案中的草酸鉑作為第三代鉑化合物，其側(cè)鏈被環(huán)己二胺替代，因此可更迅速地結(jié)合DNA，具備廣譜抗藥性，且無交叉耐藥性，和氟尿嘧啶具有協(xié)同效果，對于胃癌的治療具有較好的療效，但也有一定的療效提升空間[6]。

2 胃癌中醫(yī)病機(jī)

目前，從祖國醫(yī)學(xué)的寶貴典籍中尋找科學(xué)有效的中藥湯劑對胃癌進(jìn)行治療具有較大的必要性及可行性。事實(shí)上，中醫(yī)認(rèn)為胃癌當(dāng)屬“胃脘痛”和“噎膈”，以及“反胃”和“積聚”等范疇，針對其病因病機(jī)的中醫(yī)相關(guān)研究最早可見于張仲景的《金匱要略》所記載：朝食暮吐、暮食朝吐，宿谷不化，即為胃反[7]。上述胃反的臨床癥狀表現(xiàn)和晚期胃癌所形成的幽門梗阻癥狀高度相似，這也提示了脾胃損傷可能是該病的病機(jī)。而在《素問·平人氣象論》當(dāng)中又有記載：平人之長氣稟氣于胃，胃者，平人之常氣也，人無胃氣曰逆，逆者死[8]。由此可見，胃癌的治療當(dāng)以健脾益氣為首要要義，這也是臨床治療的主要方向之一。

現(xiàn)代中醫(yī)認(rèn)為，脾胃乃后天之本，氣血生化之源，若脾胃健旺則可達(dá)到五臟安和，且百病不侵，而若脾胃失和，則機(jī)體的生化失源，且臟腑受損。胃癌的發(fā)生主要是因長期飲食不節(jié)，或精神欠佳，亦或是勞倦過度和久病失養(yǎng)，繼而導(dǎo)致患者的脾胃受損，進(jìn)而致使其脾胃虛弱和水濕積聚，使得氣血運(yùn)行障礙，滯久而成瘀，熱毒痰凝結(jié)于胃，積聚成塊，日久乃成癌毒[9-10]。

3 益氣健脾活血湯

方藥組成如下：藥用淮山藥15g；茯苓15g；石斛15g；黃芪30g；生地黃25g；丹參20g；薏苡仁25g；白術(shù)10g；枸杞子10g；紅花12g；川芎12g；桃仁9g。上述藥材加水煎煮取汁300ml，1劑/d，分早晚飯后口服。在上述方藥當(dāng)中，淮山藥具有健脾益胃以及滋腎益精的重要功效；黃芪具有補(bǔ)氣固本以及消瘡生肌的功效；丹參則可發(fā)揮補(bǔ)中益氣以及健脾益肺等有關(guān)功效；白術(shù)能夠燥濕健脾；石斛則具有益胃生津以及滋陰清熱的功效；桃仁具有抗炎和抗過敏以及活血化瘀的功效；川芎能發(fā)揮活血痛經(jīng)和化瘀止痛的功效；薏苡仁及茯苓均存在運(yùn)中滲濕的功效。上述諸藥共用，可達(dá)活血化瘀和益氣健脾，以及清熱化痰等功效。而其治療原則及效果均和中晚期的胃癌發(fā)病機(jī)制高度相符，因此亦可獲得較為理想的效果。此外，現(xiàn)代藥理學(xué)證實(shí)[11]，益氣健脾活血湯具有增強(qiáng)患者細(xì)胞免疫功能的功效，從而能夠抑制患者血液循環(huán)中惡性腫瘤細(xì)胞的擴(kuò)散，進(jìn)一步提升了淋巴細(xì)胞及其亞群數(shù)量，從而有效降低了氟尿嘧啶等化療藥物對正常細(xì)胞所造成的毒性，可能對改善患者生活質(zhì)量以及預(yù)后轉(zhuǎn)歸具有較好的作用。

4 益氣健脾活血湯聯(lián)合化療治療中晚期胃癌的相關(guān)研究

①張奕[12]通過觀察80例中晚期胃癌患者的臨床治療效果情況，將其通過就診時間先后順序分成治療組及對照組，為對照組開展常規(guī)的FMC化療方案治療，而觀察組則于對照組的基礎(chǔ)上增用益氣健脾活血湯進(jìn)行治療。之后對兩組近期/遠(yuǎn)期療效、Karnofsky生活質(zhì)量評分以及不良反應(yīng)情況進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)：治療組近期療效優(yōu)于對照組，且6個月、1年的生存率及生活質(zhì)量評分均高于對照組，不良反應(yīng)發(fā)生率明顯低于對照組，上述差異均存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＜0.05）。提示將益氣健脾活血湯聯(lián)合化療應(yīng)用于中晚期胃癌患者中的效果顯著，有助于患者生活質(zhì)量的改善，同時提高其治療安全性。

②蔣曉芬[13]等人的一項(xiàng)有關(guān)96例中晚期胃癌患者的隨機(jī)對照試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，觀察組接受FMC化療與益氣健脾活血湯聯(lián)合治療后的有效率為43.75%，明顯高于對照組的22.92%；且觀察組治療后毒副反應(yīng)（包括：①白細(xì)胞下降，②血紅蛋白下降，③惡心，④血小板減少，⑤神經(jīng)毒性，⑥腹瀉，⑦心臟毒性）的發(fā)生率均低于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＜0.05）。證實(shí)了益氣健脾活血湯聯(lián)合化療可顯著提高中晚期胃癌患者的臨床療效，且能有效降低毒副反應(yīng)，有利于患者的遠(yuǎn)期預(yù)后轉(zhuǎn)歸，值得在臨床上給予相應(yīng)的推廣及應(yīng)用。

③李恒[14]等人的一項(xiàng)關(guān)于益氣健脾活血湯防治胃癌患者靶向治療后所致的尿白蛋白以及高血壓研究發(fā)現(xiàn)，在貝伐珠單抗治療的基礎(chǔ)上增用益氣健脾活血湯，還可有效提高患者的客觀緩解率以及臨床獲益率。此外，觀察組在治療1個周期、2個周期以及3個周期后的尿白蛋白以及高血壓發(fā)生率均明顯低于對照組。治療3個周期后，觀察組及對照組的血清白細(xì)胞介素-2（IL-2）、白細(xì)胞介素-4（IL-4）、白細(xì)胞介素-6（IL-6）以及干擾素-γ（IFN-γ）水平相較于治療前均明顯降低，且觀察組降低幅度明顯優(yōu)于對照組。治療3個周期后，觀察組糖類抗原199、癌胚抗原以及腫瘤相關(guān)物質(zhì)的水平均明顯低于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＜0.05）。這些數(shù)據(jù)結(jié)果均充分反映了益氣健脾活血湯能夠顯著降低晚期胃癌接受貝伐珠單抗治療所導(dǎo)致的尿白蛋白以及高血壓，且有助于患者機(jī)體免疫功能的改善，并能夠下調(diào)腫瘤標(biāo)志物的表達(dá)水平。

④孟憲祿[15]的一項(xiàng)有關(guān)益氣健脾活血湯聯(lián)合化療治療胃癌患者的研究發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用益氣健脾活血湯聯(lián)合化療的研究組的臨床總有效率為80.00%，高于對照組的40.00%。且不良反應(yīng)發(fā)生率為13.33%，低于對照組的53.33%，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）。提示了益氣健脾活血湯聯(lián)合化療可有效提高中晚期胃癌患者臨床療效，同時有利于不良反應(yīng)的減少。

上述研究結(jié)果均表明了益氣健脾活血湯聯(lián)合化療治療中晚期胃癌患者的效果優(yōu)于單獨(dú)化療治療?？紤]原因?yàn)?，可能是胃癌的產(chǎn)生不但和外源性相關(guān)致癌因素有關(guān)，同時亦可能與患者機(jī)體免疫功能低下存在緊密聯(lián)系，細(xì)胞免疫功能的降低是導(dǎo)致胃癌發(fā)生、發(fā)展的關(guān)鍵。而益氣健脾活血湯可有效提高機(jī)體免疫功能，繼而和化療方案起到協(xié)同互補(bǔ)的作用，最終實(shí)現(xiàn)臨床療效的提升以及不良反應(yīng)的減少。中醫(yī)認(rèn)為，胃癌患者主要呈正虛邪實(shí)，脾胃氣虛或氣血兩虛為該病患者的主要表現(xiàn)特征，化療雖可促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的凋亡，但會對機(jī)體正氣產(chǎn)生損害，繼而導(dǎo)致免疫功能的降低。中醫(yī)藥應(yīng)用于胃癌的治療中長于“扶正”而疏于“祛邪”，和西藥聯(lián)合正好互補(bǔ)。化療藥物可促使腫瘤迅速縮小，具有極為突出的祛邪效果；中醫(yī)藥扶正可改善免疫力，提高化療效果以及患者的耐受性，相互作用，共同起到治療作用。現(xiàn)代藥理學(xué)證實(shí)，黃芪、白術(shù)以及黨參等一系列中藥可有效改善機(jī)體內(nèi)的物質(zhì)代謝水平，促進(jìn)大量蛋白質(zhì)的合成，同時可加強(qiáng)網(wǎng)狀內(nèi)皮細(xì)胞的吞噬功能，進(jìn)一步發(fā)揮明顯的抗癌作用，最終達(dá)到提高治療效果以及改善患者生存質(zhì)量的目的[16-17]。

5 結(jié)語

胃癌具有病情進(jìn)展迅速的特點(diǎn)，絕大多數(shù)患者一旦出現(xiàn)典型癥狀表現(xiàn)時便已處于中晚期，難以通過手術(shù)治療徹底根除。中晚期胃癌患者的預(yù)后往往不良，1年生存率較低，且復(fù)發(fā)率較高。臨床治療以化療為首選方案，較為常見的化療方案為FOLFOX6化療方案。上述化療方案雖可獲得較為明顯的腫瘤殺滅作用，但在使用過程中可能引起肝腎功能損傷，患者往往會出現(xiàn)不同程度的毒副反應(yīng)。中醫(yī)治療在中晚期胃癌的綜合治療中得到廣泛關(guān)注，主要是指在整體觀念的指導(dǎo)之下，基于辨證論治原則實(shí)施治療，重視人體自身的穩(wěn)態(tài)，具有個體化的優(yōu)勢，有助于改善患者內(nèi)環(huán)境的平衡，增強(qiáng)機(jī)體抵抗力以及免疫力。尤其是益氣健脾活血湯的應(yīng)用效果較佳，在和化療聯(lián)合使用之時可發(fā)揮一定的協(xié)同互補(bǔ)作用。眾多臨床研究證實(shí)，益氣健脾活血湯聯(lián)合化療可顯著提高中晚期胃癌患者的臨床療效，增強(qiáng)機(jī)體免疫力，降低化療所致的毒副作用。益氣健脾活血湯治療中晚期胃癌領(lǐng)域的研究仍有較大的空間，在今后的研究中可以通過深入研究單味中藥作用于胃癌的機(jī)制和作用靶點(diǎn)，從而可在分子水平上充分體現(xiàn)中藥作用機(jī)制，進(jìn)一步為中醫(yī)藥的臨床應(yīng)用提供指導(dǎo)依據(jù)。