胰高血糖素樣肽1受體激動劑治療糖尿病腎病的臨床研究進(jìn)展

郭超花 何晴 邢媛媛

天津北大海洋石油醫(yī)院內(nèi)分泌腎科 300452

糖尿病目前是世界上三大主要疾病之一，除了心血管疾病和腫瘤之外，糖尿病作為第3 大慢性疾病盡管屬于非傳染性疾病，但是目前2 型糖尿病患者占據(jù)90%，數(shù)量較大，影響患者正常的生活。目前降糖藥物中的糖醋1 素激素是治療2 型糖尿病的關(guān)鍵藥物，具有良好的降糖作用。人體內(nèi)天然的胰高血糖素樣肽能否與克拉魯肽保持一致，成為研究的要點(diǎn)。因此，有效地控制血糖至關(guān)重要，相關(guān)研究目前無法預(yù)防或者延遲糖尿病的進(jìn)展，導(dǎo)致不少患者轉(zhuǎn)化為腎病。近10 年，胰高血糖素肽1-受體激動劑（GLP-1RA），二肽基肽酶（dipeptidyl peptidase，DPP）4 抑制劑和葡萄糖轉(zhuǎn)移抑制劑、依賴葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（SGLT2）抑制劑，這3 種新的降糖藥物成功了適用于2 型糖尿病的治療，發(fā)現(xiàn)其具備保護(hù)腎臟的潛力［1］。其中，SGLT2 抑制劑全方位保護(hù)2 型糖尿病患者的腎臟，可見抑制劑具有潛在保護(hù)腎臟的機(jī)制，相關(guān)機(jī)制研究資料較少注意。因此，本文就近年來糖尿病患者在臨床試驗(yàn)中對腎臟的保護(hù)作用展開研究，特別突出GLP-1RA的臨床優(yōu)勢。

胰高血糖素樣肽1和胰高血糖素樣肽1受體

腸道載體胰島素占總胰島素的70%，其中LP-1 主要表達(dá)在結(jié)腸的L 細(xì)胞中，胃抑制多肽/葡萄糖依賴性胰島素多肽主要表達(dá)在十二指腸，血糖平均水平下降的患者是利用GLP-1 保持強(qiáng)大的啟動子活動［2］。飯后GLP-1 快速分泌，10～15 min 到達(dá)峰值，峰值持續(xù) 30～60 min［3］。GLP-1 與 G蛋白偶聯(lián)受體形成的GLP-1R 組合，可以促進(jìn)細(xì)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制以增加胰島素β 細(xì)胞表達(dá)，促進(jìn)胰島素合成和分泌［4］。GLP-1R 是由屬于 B 組 GPCR 介導(dǎo)的內(nèi)源 GLP-1 肽、內(nèi)源肽氧化物和外源肽Exendin-4 組成的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白。GLP-1R 具有典型的含有長細(xì)胞外N-末端和α-螺旋區(qū)的B組GPCR 的典型結(jié)構(gòu)，5β 鏈形成兩種防側(cè)β-片和6 種形成二硫化物相互作用，形成保守半胱氨酸殘基［5-7］。這些功能允許受體形成經(jīng)典的“壽司域”或“短重復(fù)序列”，其有助于N末端的穩(wěn)定性，并在B組的端部高度處實(shí)現(xiàn)介導(dǎo)同源性。

GLP-1RA對糖尿病患者腎臟保護(hù)的臨床研究進(jìn)展

目前，患有2 型糖尿病的患者使用了幾種藥物，其中包括GLP-1RA 的應(yīng)用，分析臨床應(yīng)用效果，分析藥物動力學(xué)。GLP-1RA 通常是皮下給藥，可以與口腔低血糖和堿性胰島素組合使用，根據(jù)分子結(jié)構(gòu)的特征，GLP-1RA 可分為兩個主要類別：第一類是基于Exendin-4 的結(jié)構(gòu)，例如Aseta 肽，39 個氨基酸肽和GLP-1，53%同源性可以保持GLP-1R 的活性；第二類基于天然GLP-1 結(jié)構(gòu)，具有更高的GLP-1，例如Liraglutide。GLP-1RA 藥物的發(fā)展和大型隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)的相關(guān)代表，尤其涉及到GLP-1RA的臨床應(yīng)用研究。

1、GLP-1RA日制劑

1.1、艾塞那肽

艾塞那肽是臨床Exendin-4 批準(zhǔn)的第一個GLP-1RA。由于DPP4 酶損失和快速去除腎臟疾病，只有2 min 的天然GLP-1 的半衰期。艾塞那肽和天然GLP-1 的同源性為53%，氨基酸的變化可以承受DPP4 酶的降解。研究發(fā)現(xiàn)艾塞那肽與安慰劑相比可以有效降低血糖，并且存在良好的減肥效果。此外，研究側(cè)重于艾塞那肽對糖尿病腎病患者腎臟的抗纖維化作用。艾塞那肽可顯著降低24 h 尿蛋白、尿液TGF-β1和Ⅳ膠原蛋白水平。

1.2、利司那肽

與艾塞那肽類似，利司那肽也基于exendin-4，但與不存在脯氨酸殘基的不同之處，其在C-末端增加了6 個賴氨酸殘基，與艾塞那肽相比，其半衰期可以延長至3 h。研究表明，利司那肽可以顯著降低患者尿素肌酐的比例（UACR），實(shí)現(xiàn)保護(hù)腎的功能［8］。另一個亞組分析表明，用利司那肽處理堿基UACR＞300 mg/g，UACR顯著低于安慰劑組（P=0.007），利司那肽在心臟和腎臟危險因素方面也有所改善，包括降低血壓［9］。另一項(xiàng)研究表明，在正常的腎功能或輕度腎功能患者中，輕度腎功能患者胃腸道不良反應(yīng)發(fā)生率較高［10］。

1.3、利拉魯肽

利拉魯肽是第一個GLP-1RA，它直接改變天然GLP-1結(jié)構(gòu)，延長GLP-1活性，與天然GLP-1具有97%的同源性。通過促進(jìn)賴氨酸（Lys）26 上的C16 脂肪酸進(jìn)行改進(jìn)天然GLP-1，并在34 列中更換本質(zhì)，這促進(jìn)了白蛋白的非共價結(jié)合，抗DPP4 酶限制了腎臟疾病的去除，同時與7 種聚合物組合延遲其吸收。這些變化延長了利拉魯肽的半衰期，達(dá)到1 d。相關(guān)研究結(jié)果表明，利拉魯肽可以顯著降低患者心血管末端事件的發(fā)生率［11-12］。有研究發(fā)現(xiàn)利拉魯肽組腎臟事件發(fā)生率明顯低于安慰劑組（P=0.003），也減少了心臟、腎臟風(fēng)險因素［13］。

研究發(fā)現(xiàn)，腎臟損傷患者在治療后，部分患者腎功能可以再次恢復(fù)，有些患者估計腎小球過濾率（EGFR）從 6.6 ml/ 1.73 m2降低至 0.3 ml/ 1.73 m2［14］。利拉魯肽治療顯著降低了尿素排泄率。部分學(xué)者觀察到，利拉魯肽治療的患者糖化血紅蛋白水平顯著降低。另一種臨床對照研究表明，在4 周內(nèi)利拉魯肽組糖化血紅蛋白水平比基礎(chǔ)時間更加減少［15］。

2、GLP-1RA周制劑

2.1、艾塞那肽

2011年，啟動了艾塞那肽預(yù)備制劑，已被批準(zhǔn)用于治療成人2型糖尿病，每周1次的減肥制劑不僅可以有效保持理想的血糖水平，還可以改善胃腸耐受性。研究證實(shí)，與安慰劑相比，艾塞那肽可以顯著降低腎終點(diǎn)的發(fā)生率［16］。此外，艾塞那肽改善患者部分心臟和腎風(fēng)險因素的影響。

2.2、杜拉魯肽

在576例2型糖尿病患者中，觀察1.50 mg、0.75 mg杜拉魯肽和甘露胰島素的治療效果，結(jié)果表明杜拉魯斯肽對腎臟具有潛在的保護(hù)作用，顯著降低低血糖發(fā)生率降［17］。杜拉魯肽可以減少心血管事件的頻率。有學(xué)者分析，杜拉魯肽可以顯著降低EGFR，減少心臟、腎臟危險因素［18］。

2.3、索瑪魯肽

索瑪魯肽是GLP-1 類似物，GLP-1 序列為94%。與人GLP-1 相比，在索馬魯肽序列中，使用Lys26 親水性物質(zhì)和C18 脂肪鈉，從而增加白蛋白的親和力。此外，在第8 位修飾索瑪魯肽以提供DPP4 的DPP4 酶降解，延長藥物等離子體半衰期，從而實(shí)現(xiàn)1 周的給藥。研究發(fā)現(xiàn)，索瑪魯肽具有顯著的降血糖作用，可減輕體質(zhì)量［19］。與此同時，索瑪魯肽的腎臟保護(hù)作用非常突出。研究結(jié)果表明，與安慰劑組相比，索瑪魯肽組腎病劣化的發(fā)生率顯著降低［20］。

2.4、阿必魯肽

阿必魯肽是一種重組融合蛋白，GLP-1 序列高達(dá)97%。阿必魯肽具有顯著的降血糖作用（糖化性血紅蛋白水平可降低0.9%）。研究表明，阿必魯肽組EGFR 高于安慰劑組，表明阿必魯肽具有腎臟保護(hù)作用［21］。

作用機(jī)制

GLP-1RA 可能是改善心臟、腎臟的風(fēng)險因素的關(guān)鍵藥物，包括提高血糖控制的能力，以降低血壓和減輕體質(zhì)量。由于GLP-1R 在腎臟中表達(dá)，因此GLP-1RA 也可以直接在腎臟上實(shí)現(xiàn)保護(hù)腎臟的功能［22］。盡管GLP-1在腎臟中的作用機(jī)制并不完全清楚，可含有神經(jīng)和非神經(jīng)元路徑，對胃腸道、中樞神經(jīng)系統(tǒng)和腎調(diào)節(jié)具有相應(yīng)的調(diào)節(jié)機(jī)制。

GLP-1 對腎臟最重要的生理作用是降低蛋白腎小球顆粒中的壓力，以減少腎小球?yàn)V液中大量營養(yǎng)的損失。這增加了其他組織吸收營養(yǎng)的時間，而不會通過近端小管輸出大量營養(yǎng)物。由于氫氣交換劑NHE3 降低，GLP-1RA 可誘導(dǎo)健康群體和2型糖尿病患者的尿液鈉排泄。

GLP-1R 的激活可以抑制近側(cè)小管NHE3 的活性，減少腎素-血管緊張素系統(tǒng)的活性，減少腎小球顆粒中的壓力，有助于保持腎功能［23］。

然而，GLP-1RA 還可以通過更好地控制血糖、血壓和體質(zhì)量，間接保護(hù)腎臟、心臟。首先，可以更有效減少治療患者降血糖藥物治療的添加，并且GLP-1RA 也可以降低血壓。然而，在中度和重度慢性腎病患者中，GLP-1RA 的效果似乎被削弱。此外，與其他2 型糖尿病治療藥物相比，GLP-1RA 可以降低患者體質(zhì)量輕［24］。但是，精確的體質(zhì)量減輕機(jī)制需要長期保持，推測與中央和外周神經(jīng)路徑有關(guān)，降低食欲與GLP-1R的激活有關(guān)。

結(jié) 論

糖尿病腎病是2 型的常見并發(fā)癥之一，給患者帶來巨大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，也成為醫(yī)學(xué)難題。現(xiàn)在迫切需要對應(yīng)的藥物予以治療，或者延遲糖尿病腎病發(fā)展進(jìn)程。現(xiàn)有的臨床試驗(yàn)表明，GLP-1RA 具有理想的降血糖和腎臟保護(hù)作用。相關(guān)藥物劑型在不斷發(fā)展中應(yīng)用于臨床，然而，GLP-1RA對于腎臟保護(hù)的機(jī)制并不完全清楚，有待進(jìn)一步驗(yàn)證。