阿爾茨海默病的彌散張量成像研究

石林，張彩萍，張慧芳

（達(dá)拉特旗人民醫(yī)院，內(nèi)蒙古自治區(qū) 鄂爾多斯市達(dá)拉特旗 014300）

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阿爾茨海默病(Alzheimer's disease，AD)是一種以漸進(jìn)性認(rèn)知障礙和記憶損害為主的中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性變性疾病，是癡呆癥的最常見原因。輕度 認(rèn) 知 障 礙(mild cognitive impairment，MCI) 是AD 的前驅(qū)期，以輕度認(rèn)知功能障礙為特征，但未達(dá)到癡呆的程度，且在日常生活能力方面存在輕微困難。根據(jù)阿爾茨海默病國(guó)際協(xié)會(huì)估計(jì)，全球每三秒鐘就有一人患上癡呆癥，2019 年全球有超過5000萬人患有癡呆癥，到2050 年這一數(shù)字將增加到1.52 億。AD 給社會(huì)、家庭和個(gè)人均帶來了沉重的負(fù)擔(dān)。AD 發(fā)病隱匿，病程緩慢，發(fā)展到癡呆階段時(shí)已經(jīng)不可逆轉(zhuǎn)，因此如果能夠在癡呆前期甚至臨床前期對(duì)其早期識(shí)別及干預(yù)至關(guān)重要。AD 的神經(jīng)病理學(xué)特征包括神經(jīng)原纖維纏結(jié)(NFTs)和β-淀粉樣蛋白(Aβ)神經(jīng)炎性斑塊。AD 腦組織包含高度磷酸化的tau 蛋白水平的增加。在這種狀態(tài)下，正常tau 蛋白的主要功能被破壞，并發(fā)生與突觸丟失相關(guān)的成對(duì)螺旋絲或NFT 的聚合。淀粉樣前體蛋白的過度產(chǎn)生也是AD 的特征，導(dǎo)致Aβ42 水平升高和神經(jīng)炎性斑塊形成。這會(huì)產(chǎn)生氧化和炎癥應(yīng)激，從而導(dǎo)致神經(jīng)元損傷。通過神經(jīng)病理學(xué)的體內(nèi)可視化，磁共振成像研究在AD 和AD 前期的臨床識(shí)別中至關(guān)重要。

利用磁共振成像的研究對(duì)于理解AD 和MCI背后的神經(jīng)病理學(xué)機(jī)制和臨床識(shí)別至關(guān)重要。MRI 模式顯示了將AD 與其他腦疾病和腦異常區(qū)分開的腦損傷模式，所述腦異常與從MCI 轉(zhuǎn)化為AD 的風(fēng)險(xiǎn)和其他行為結(jié)果相關(guān)。近年來，人們提出了幾種先進(jìn)的阿爾茨海默病及其前驅(qū)期的磁共振檢查方法。這些先進(jìn)的磁共振技術(shù)包括彌散張量成像[1]（diffusion tensor imaging,DTI）、動(dòng)脈自旋標(biāo)記[2](arterial spin labelling，ASL)、磁共振波譜[3](magnetic resonance spectroscopy，MRS) 和 功能磁共振成像[4](functional MRI，fMRI)，另一種臨床上有用的神經(jīng)成像技術(shù)是正電子發(fā)射，斷層掃描(PET)。這些技術(shù)尚未常規(guī)用于臨床應(yīng)用。有許多證據(jù)支持磁共振成像作為這些疾病的生物標(biāo)志物的有效性；然而，目前只有傳統(tǒng)的結(jié)構(gòu)成像被推薦用于臨床常規(guī)應(yīng)用。未來的研究可能會(huì)在AD和MCI 診斷標(biāo)準(zhǔn)的修訂中包括更先進(jìn)的MRI 方法。

本綜述主要是對(duì)阿爾茨海默病的彌散張量成像研究應(yīng)用進(jìn)行概述。彌散張量成像（diffusion tensor imaging,DTI）近些年來得到越來越多的研究和利用，并逐步運(yùn)用到了臨床。它是利用水分子的位移來檢測(cè)腦白質(zhì)區(qū)域的結(jié)構(gòu)完整性。以往有關(guān)大腦白質(zhì)纖維束（white matter fiber ，WMF）的研究主要是從活體動(dòng)物的腦組織或者是從尸體解剖研究中所得。常規(guī)的磁共振成像如 T1 加權(quán)成像、T2 加權(quán)成像、壓水成像、MT (magnetization transfer imaging )圖像等雖然可以顯示大腦灰質(zhì)和白質(zhì)之間的區(qū)別，但這些磁共振成像方法卻并不能顯示大腦白質(zhì)纖維的走行方向，因此也就不能提供完整的白質(zhì)纖維束的解剖信息。DTI 反映了腦白質(zhì)中水分子彌散的方向依賴特性，其各向異性分?jǐn)?shù)（fractional anisotropy，F(xiàn)A）圖像可以顯示大腦白質(zhì)纖維的結(jié)構(gòu)和各向異性特征，如可以顯示內(nèi)囊、外囊、胼胝體等結(jié)構(gòu)。但 DTI 卻并不能提供相鄰體素之間白質(zhì)纖維束是通過什么方式連接的。目前，DTI 是最常用的非侵入性的研究大腦白質(zhì)結(jié)構(gòu)的成像技術(shù)方法，是活體組織中顯示神經(jīng)纖維束解剖走形的最重要的方法。利用DTI 的各種擴(kuò)散屬性指標(biāo)如各向異性分?jǐn)?shù)（fractional anisotropy，F(xiàn)A），彌散系數(shù)（apparent diffusion coefficient，ADC）值，平均彌散率（mean diffusivity， MD），可以了解到大腦白質(zhì)結(jié)構(gòu)的完整性信息；通過纖維跟蹤技術(shù)可以對(duì)大腦白質(zhì)纖維束進(jìn)行重建和可視化，研究不同腦區(qū)之間的解剖連接以及神經(jīng)環(huán)路，從而進(jìn)一步揭示大腦的結(jié)構(gòu)和功能信息。由于其無創(chuàng)傷性和基于活體組織研究的優(yōu)點(diǎn)，DTI 已經(jīng)廣泛地應(yīng)用于各種神經(jīng)精神疾病，如精神分裂癥，阿爾茨海默病，多發(fā)性硬化、帕金森病和抑郁癥等諸多疾病的研究中。眾多研究表明神經(jīng)精神疾病都伴隨著不同程度腦白質(zhì)的異常改變，這對(duì)于認(rèn)識(shí)疾病的發(fā)病機(jī)理和發(fā)病機(jī)制都存在著非常重要的意義。

DTI 的研究方法主要有以下幾類：基于種子點(diǎn)的感興趣區(qū)域[5]( Region of Interest ，ROI) 方法、基于體素的腦組織形態(tài)測(cè)量法(Voxel Based Morphometry ，VBM)、白質(zhì)纖維追蹤法、基于腦網(wǎng)絡(luò)的圖論分析法。

基于種子點(diǎn)的感興趣區(qū)域方法，為研究者選擇感興趣的區(qū)域，分析的區(qū)域由技術(shù)人員跟蹤，然后由計(jì)算機(jī)分析，結(jié)果相對(duì)可靠且可復(fù)制。更常見和標(biāo)準(zhǔn)化的 ROI 方法之一是分段的胼胝體值。作為大腦中最大的軸突束，胼胝體的損傷在頭部外傷和其他病變后得到了很好的描述。

基于體素的腦組織形態(tài)測(cè)量法（VBM），是一種計(jì)算形態(tài)分析法，使用統(tǒng)計(jì)參數(shù)映射(SPM)軟件來評(píng)估局部腦體積和統(tǒng)計(jì)檢查腦的形狀，最早由Ashburner[6]等人提出。VBM 是一種基于體素的針對(duì)腦組織結(jié)構(gòu)的形態(tài)學(xué)測(cè)量方法。它通過計(jì)算磁共振圖像（主要是高分辨率的結(jié)構(gòu)掃描圖像）中，腦組織的灰質(zhì)和白質(zhì)的變化來定量分析不同群體腦結(jié)構(gòu)的特征和腦組織成分的差異，從而替代了傳統(tǒng)上人工選擇感興趣區(qū)域的方法，提高了測(cè)量的準(zhǔn)確性和可重復(fù)性，能夠準(zhǔn)確、全方面評(píng)價(jià)不同個(gè)體腦部的神經(jīng)解剖變化。目前，這種分析方法已經(jīng)廣泛應(yīng)用于精神分裂癥、阿爾茨海默癥、抑郁癥等多種神經(jīng)精神科疾病的研究。

白質(zhì)纖維追蹤法：通過對(duì)白質(zhì)纖維束的追蹤從而對(duì)大腦白質(zhì)纖維的走向進(jìn)行評(píng)估，它可以準(zhǔn)確、快速的重建人類腦白質(zhì)內(nèi)的神經(jīng)纖維，從而可以幫助我們了解某些疾病的發(fā)展，目前在認(rèn)知方面的研究應(yīng)用的越來越多。

基于腦網(wǎng)絡(luò)的圖論分析法，主要針對(duì)腦的整體網(wǎng)絡(luò)及整合功能進(jìn)行研究，主要用來描述分析由點(diǎn)、線構(gòu)成的網(wǎng)絡(luò)的局部和整體特征，通過計(jì)算模型，可以定量描述大腦組織的連接性；利用局部節(jié)點(diǎn)屬性與全局屬性2 種不同的指標(biāo)對(duì)腦網(wǎng)絡(luò)進(jìn)行研究，它以圖為研究對(duì)象，不關(guān)心事物的形狀和大小，只在乎事物之間的位置關(guān)系。圖論從全腦角度分析腦網(wǎng)絡(luò)拓?fù)鋵傩缘淖兓軌蚪沂灸X網(wǎng)絡(luò)的連接模式，使我們?cè)谙到y(tǒng)水平上理解大腦的工作機(jī)制。圖論法由于其對(duì)整體功能進(jìn)行評(píng)估而越來越受歡迎。

Gupta[7]提到VBM 已被應(yīng)用于許多研究以檢測(cè)AD，它可用于研究存在于大腦新皮質(zhì)的灰質(zhì)體積萎縮，可用于區(qū)分AD 患者和健康個(gè)體。Avinash Chandra[8]研究指出DTI 可顯示腦萎縮和其他靜態(tài)組織異常。腦萎縮首先在內(nèi)側(cè)顳葉結(jié)構(gòu)中觀察到，包括內(nèi)嗅皮質(zhì)和海馬。與對(duì)照組相比，AD 患者的海馬體積減少了26%-27%，內(nèi)嗅皮質(zhì)體積減少了38%-40%。MCI 患者表現(xiàn)為中度內(nèi)側(cè)顳葉萎縮。彌漫性海馬萎縮的存在與AD 患者的執(zhí)行功能和記憶缺陷有關(guān)。隨著疾病的進(jìn)展，萎縮發(fā)展到的內(nèi)側(cè)顳葉其余部分，其中顳內(nèi)側(cè)回、海馬旁回、海馬旁回和梭形回以及顳極出現(xiàn)灰質(zhì)丟失。Sexton CE[9]指出在AD 患者中，包括海馬在內(nèi)的額葉、枕葉、頂葉和顳葉區(qū)域的MD 增加；然而，在MCI 中，額葉和枕葉區(qū)域沒有MD 增加。在AD 患者中，F(xiàn)A 降低局限于扣帶回、胼胝體、上外側(cè)束和鉤束，以及整個(gè)顳葉、枕葉和額葉白質(zhì)。MCI 患者表現(xiàn)出類似的模式，但在枕部和頂葉區(qū)域沒有FA 異常。Ferreira[10]等基于VBM 工作的薈萃分析發(fā)現(xiàn)內(nèi)側(cè)顳葉結(jié)構(gòu)的基線萎縮是遺忘型輕度認(rèn)知障礙（amnestic mild cognitive impairment，aMCI）患者發(fā)展為AD 的重要預(yù)測(cè)因素。在轉(zhuǎn)化為AD 的aMCI 患者中有一個(gè)顯著的灰質(zhì)體積減少簇，位于左側(cè)海馬和海馬旁回，這些區(qū)域的萎縮是預(yù)測(cè)aMCI 進(jìn)展為AD 的最一致的神經(jīng)結(jié)構(gòu)標(biāo)志。Grenu 等[11]研究發(fā)現(xiàn)VBM是一種成熟的神經(jīng)成像分析工具，用于檢測(cè)神經(jīng)退行性腦疾病的形態(tài)學(xué)改變。Wang[12]等結(jié)合結(jié)構(gòu)和靜息狀態(tài)的功能磁共振成像研究表明，通過基于體素的形態(tài)計(jì)量學(xué)分析發(fā)現(xiàn)輕度認(rèn)知障礙患者額顳葉灰質(zhì)廣泛缺失，并發(fā)現(xiàn)與后扣帶回皮質(zhì)的連接減少的區(qū)域。Han 等[13]通過VBM 分析發(fā)現(xiàn)：與對(duì)照組相比，aMCI 患者在許多腦區(qū)表現(xiàn)出顯著的灰質(zhì)缺失，包括海馬、前后扣帶回皮質(zhì)、島葉、小腦以及額葉和頂葉皮質(zhì)的一些區(qū)域。Busatto 等[14]研究指出VBM 是一種自動(dòng)化的、獨(dú)立于評(píng)價(jià)者的成像數(shù)據(jù)分析方法，因此，它提供了高度可重復(fù)的結(jié)果，形態(tài)學(xué)磁共振是一種安全、非侵入性和可靠的方法，可用于提高診斷準(zhǔn)確性和監(jiān)測(cè)AD 的疾病進(jìn)展。解決大腦形態(tài)變化最常用的技術(shù)是局部萎縮的視覺評(píng)級(jí)、基于感興趣區(qū)域測(cè)量的分析和基于體素的形態(tài)測(cè)定。Schroeter 等人[15]在一項(xiàng)神經(jīng)影像學(xué)研究的薈萃分析表明，使用基于體素的形態(tài)測(cè)量方法，比較穩(wěn)定的MCI 受試者和轉(zhuǎn)化為AD 的MCI患者的基線神經(jīng)影像學(xué)數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)這些組之間在下頂葉和楔前葉存在顯著差異。Waragai 等人[16]在最終發(fā)展為AD 的aMCI 受試者中發(fā)現(xiàn)，大多數(shù)與灰質(zhì)缺陷相關(guān)的區(qū)域位于顳葉，特別是左側(cè)。顳葉內(nèi)灰質(zhì)萎縮的區(qū)域在不同的研究中有所不同，包括海馬、海馬旁回、杏仁核、鉤回以及顳上回、顳中回、顳下回和橫顳回。Mayo[17]指出AD 白質(zhì)完整性被破壞，他們發(fā)現(xiàn)DTI 指標(biāo)與大腦廣泛區(qū)域的記憶分?jǐn)?shù)之間存在顯著關(guān)系，包括內(nèi)側(cè)顳區(qū)。他們還發(fā)現(xiàn)DTI 指標(biāo)與廣泛區(qū)域的執(zhí)行功能之間存在顯著關(guān)系，包括聯(lián)合組中的額葉區(qū)域。Kantarci等[18]在病理分期的AD 患者中研究了DTI 改變的模式。包括進(jìn)行臨終前 DTI 研究和尸檢時(shí)出現(xiàn)一系列 AD 病理學(xué)的患者。在調(diào)整年齡和體素后，他們發(fā)現(xiàn)具有高神經(jīng)原纖維纏結(jié) (NFT) 階段的患者在腹側(cè)扣帶束、楔前葉和內(nèi)嗅白質(zhì)的MD 顯著升高。低和高β-淀粉樣神經(jīng)炎斑塊組之間沒有MD和各向異性分?jǐn)?shù)差異。AD 的NFT 病理學(xué)與涉及內(nèi)側(cè)顳葉邊緣連接和內(nèi)側(cè)頂葉白質(zhì)的DTI 改變有關(guān)。這種彌散異常模式也與臨床疾病嚴(yán)重程度有關(guān)。Stebbins[19]指出以往對(duì)AD 和MCI 的結(jié)構(gòu)磁共振成像研究集中在海馬體和內(nèi)嗅皮質(zhì)、內(nèi)側(cè)顳葉的灰質(zhì)結(jié)構(gòu)。很少有研究調(diào)查 AD 或 MCI 患者白質(zhì)的完整性。他們的研究確定了AD 和MCI 患者所有腦葉以及包括海馬在內(nèi)的內(nèi)側(cè)顳葉結(jié)構(gòu)的MD增加和FA 減少的區(qū)域，白質(zhì)完整性破壞的模式傾向于遵循從前到后的梯度，在 AD 和 MCI 的后部區(qū)域發(fā)現(xiàn)更大的損傷。Kuang[20]研究發(fā)現(xiàn)在不同的大腦分割方案下，AD、MCI 和正常對(duì)照組之間的圖論測(cè)量差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。AD 和 MCI 中顯示了網(wǎng)絡(luò)集成的減少和網(wǎng)絡(luò)隔離的增加。此外，與傳統(tǒng)的圖論測(cè)量相比，基于持久同源性的測(cè)量顯示出更強(qiáng)的統(tǒng)計(jì)能力和穩(wěn)健性，這表明它們代表了一種更敏感的方法來檢測(cè)大腦結(jié)構(gòu)的改變，并在網(wǎng)絡(luò)層面更好地理解AD 癥狀。這些發(fā)現(xiàn)有助于增加對(duì)AD結(jié)構(gòu)連接的理解，并提供一種可能跟蹤AD 進(jìn)展的新方法。Toniolo 等[21]指出在以往的研究中，DTI已被用于評(píng)估AD 中微結(jié)構(gòu)環(huán)境的破壞，已經(jīng)評(píng)估了幾個(gè)白質(zhì) (WM) 束，例如胼胝體、上下縱束、扣帶回、穹窿和鉤束在AD 中的變化，而缺乏關(guān)于小腦白質(zhì)纖維束的數(shù)據(jù)。他們的研究對(duì)小腦中腳 (MCP)和左右小腦上腳 (SCPL 和 SCPR) 進(jìn)行了基于纖維束成像的 DTI 重建，并在50 名AD 患者和25 名健康受試者之間研究FA、軸向擴(kuò)散率 (Dax)、徑向擴(kuò)散MD 的差異。他們發(fā)現(xiàn)，與 MCP、SCPL 和 SCPR的健康受試者相比，AD 患者的 FA 較低，MD 較高。此外，SCPR 和 SCPL 中的MD 較高，SCPL 中的 Dax 較高。這一結(jié)果很重要，因?yàn)樗魬?zhàn)了傳統(tǒng)觀點(diǎn)，即小腦中的 WM 束在 AD 中不受影響，并可能確定治療干預(yù)的新目標(biāo)。Bigham[22]指出DTI作為一種基于MRI 的神經(jīng)成像技術(shù)，可判斷大腦的微觀結(jié)構(gòu)變化。先前的 DTI 研究報(bào)告了腦部疾病中淺表白質(zhì) (SWM) 的結(jié)構(gòu)完整性降低。纖維束成像和 ROI 分析均顯示，在大部分SWM 中，AD、MCI、HC 組之間的徑向、軸向和平均擴(kuò)散率值差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。DTI 提供的信息表明AD 和MCI患者SWM 的微觀結(jié)構(gòu)變化。因此，使用DTI 評(píng)估SWM 可能有助于AD 和MCI 患者的臨床診斷。

上述這些研究表明，通過使用DTI 的不同方法進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)AD 及aMCI 階段，白質(zhì)纖維束的形態(tài)學(xué)出現(xiàn)顯著改變。DTI 為AD 及AD 前期的診斷提供了幫助，對(duì)AD 的病理生理學(xué)研究提供了更多的參考。DTI 在識(shí)別AD 和MCI 病理學(xué)的生物標(biāo)志物方面顯示出了巨大的實(shí)用性。這些反過來可以用來提高診斷的準(zhǔn)確性，并開發(fā)新的基于分子的治療干預(yù)措施。雖然在AD 和MCI 的臨床實(shí)踐中，僅推薦傳統(tǒng)的結(jié)構(gòu)模式用于診斷，但仍需要進(jìn)一步研究，以克服更先進(jìn)模式的方法學(xué)局限性，這些模式為神經(jīng)病理學(xué)的疾病特異性模式提供了獨(dú)特的見解。這有望它們?cè)趯肀患{入AD 和MCI 的診斷標(biāo)準(zhǔn)。