iceRNA在神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤與免疫病中的研究進(jìn)展

王天風(fēng) 王麗華 王健健 陸小燕

iceRNA在神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤與免疫病中的研究進(jìn)展

王天風(fēng) 王麗華 王健健 陸小燕

MicroRNA(miRNA)是一類長度約為22個(gè)核苷酸的內(nèi)源性非編碼RNA，通過與靶mRNA的3′UTR區(qū)域的特異性結(jié)合降解靶基因或抑制靶基因翻譯。近期研究表明，一些mRNA、假基因、Long noncoding RNA(LncRNA)等可通過共同競爭miRNA反應(yīng)元件(microRNA response element，MREs)，從而實(shí)現(xiàn)對靶基因表達(dá)的調(diào)控。這些RNA稱之為競爭性內(nèi)源RNA(competing endogenous RNA，ceRNA)，這種調(diào)控機(jī)制被稱為ceRNA假說。而在一些神經(jīng)系統(tǒng)疾病發(fā)生的過程中，mRNA、假基因、LncRNA、環(huán)狀RNA等均可作為機(jī)體內(nèi)的ceRNA，起到促進(jìn)或者抑制疾病發(fā)生的作用。本文對ceRNA與部分神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤及神經(jīng)免疫病等疾病的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

微RNAs；ceRNA；競爭性內(nèi)源RNA；神經(jīng)系統(tǒng)疾??；非編碼RNA

MicroRNA(miRNA)是一類長度約為22個(gè)核苷酸大小的內(nèi)源性非編碼單鏈RNA，可特異性抑制靶mRNA翻譯或降解靶mRNA。研究表明miRNA在細(xì)胞分化、增殖、凋亡、癌變等各種生理病理過程中發(fā)揮重要的調(diào)控作用，其表達(dá)異常與人類多種疾病息息相關(guān)[1]。2011年哈佛醫(yī)學(xué)院Pandolfi課題組的研究人員提出了競爭性內(nèi)源RNA(competing endogenous RNA，ceRNA)的假說，一個(gè)miRNA可調(diào)控多個(gè)靶基因，這些靶基因通過競爭性結(jié)合miRNA對靶基因的表達(dá)進(jìn)行調(diào)控，影響疾病的發(fā)生及發(fā)展[2]。神經(jīng)系統(tǒng)疾病種類繁多，目前有關(guān)神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤、神經(jīng)免疫病以及神經(jīng)系統(tǒng)遺傳性疾病的發(fā)病病因與預(yù)后尚不明確，且缺乏敏感度高、特異性強(qiáng)的監(jiān)測指標(biāo)，這給神經(jīng)系統(tǒng)疾病的預(yù)防及診治造成很大困難。近期研究者將視線轉(zhuǎn)向了體內(nèi)的ceRNA，為神經(jīng)系統(tǒng)疾病的病因及診治提供了新的方向。現(xiàn)對ceRNA在神經(jīng)系統(tǒng)疾病中作用的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 ceRNA與神經(jīng)膠質(zhì)瘤

神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞瘤是來源于神經(jīng)上皮組織的腫瘤，是最常見的原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤，其侵襲性強(qiáng)，治療敏感度不高，預(yù)后極差。已有研究證實(shí)神經(jīng)膠質(zhì)瘤的發(fā)生與生物體內(nèi)原癌基因及抑癌基因表達(dá)異常密不可分。研究表明人第10號(hào)染色體缺失的磷酸酶(phosphatase and tensin homolog deleted on chromosome ten，PTEN)基因在多種人類癌癥中均可異常表達(dá)[3]。PTEN在體內(nèi)的表達(dá)降低是膠質(zhì)瘤發(fā)生的一種生物學(xué)標(biāo)志，尤其在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中的差異表達(dá)最常見[4]。Tay等研究發(fā)現(xiàn)多個(gè)與PTEN表達(dá)相關(guān)的miRNA或其家族：miR-17-5p、miR-19a、miR-19b、miR-20a、miR-20b、miR-26a、miR-26b、miR-93、miR-106a和miR-106b，同時(shí)發(fā)現(xiàn)與PTEN表達(dá)呈正相關(guān)的基因：NCOA7、BCL11B、SERINC1、ZNF460、NUDT13、DTWD2和VAPA；功能研究顯示：VAPA以及CNOT6L的3′UTR區(qū)與miR-17、miR-19a、miR-20a、miR-20b、miR-26b、miR-106a和 miR-106b結(jié)合，證明了在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的發(fā)生中，蛋白質(zhì)編碼基因VAPA以及CNOT6L與PTEN可以互為ceRNA，同時(shí)競爭體內(nèi)相同的miRNA，從而調(diào)控PTEN的表達(dá)，促進(jìn)或抑制膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的發(fā)生[5]。Karreth等研究發(fā)現(xiàn)，ZEB2基因的表達(dá)與PTEN的表達(dá)呈正相關(guān)，在人類多種癌癥發(fā)生過程中，尤其是膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中，PTEN均表達(dá)降低，ZEB2與PTEN共同競爭體內(nèi)miR-181a和miR-200，從而影響PTEN基因的表達(dá)，即ZEB2與PTEN互為ceRNA，表明人類膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的發(fā)生與體內(nèi)互為ceRNA的ZEB2和PTEN之間的相互作用有著密不可分的關(guān)聯(lián)[6]。Sumazin等通過構(gòu)建基因互作的關(guān)系網(wǎng)絡(luò)，發(fā)現(xiàn)PTEN基因與543條miRNA-基因調(diào)控通路相關(guān)，側(cè)面表明PTEN的表達(dá)易受到其他基因的影響；隨后，他們識(shí)別并成功地驗(yàn)證了在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中存在多種蛋白質(zhì)編碼基因——RB1、ABHD13、CCDC6、CTBP2和DCLK1等可與PTEN互為ceRNA并影響PTEN基因表達(dá)，同時(shí)構(gòu)建了龐大的ceRNA在各種通路調(diào)節(jié)中相互影響的關(guān)系網(wǎng)絡(luò)[7]。Chiu等獲取了神經(jīng)膠質(zhì)瘤的數(shù)據(jù)，而后建立了一個(gè)數(shù)學(xué)模型并系統(tǒng)地分析了ceRNA的相互影響，構(gòu)建了與膠質(zhì)瘤相關(guān)的ceRNA的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，側(cè)面闡明了ceRNA調(diào)控的機(jī)制，為未來的研究打下了良好的生物學(xué)基礎(chǔ)[8]。Yilaz等研究發(fā)現(xiàn)，采用環(huán)孢素對膠質(zhì)瘤細(xì)胞系進(jìn)行治療后，miR-141的表達(dá)會(huì)顯著降低[9]；Bian等研究發(fā)現(xiàn)，miR-141的異常表達(dá)與膠質(zhì)瘤的發(fā)生息息相關(guān)，證實(shí)了miR-141可與長鏈非編碼RNA(lncRNA)“HOTAIR”的3′UTR區(qū)域結(jié)合，同時(shí)SKA2為miR-141的直接靶基因，HOTAIR可以作為內(nèi)源性的“分子海綿”競爭性結(jié)合miR-141，從而調(diào)控SKA2的表達(dá)，參與膠質(zhì)瘤的發(fā)生[10]。

神經(jīng)膠質(zhì)瘤作為一種難治愈、預(yù)后差、生存期短的中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤，目前仍缺乏可以明確病因、監(jiān)測療效和判斷預(yù)后的生物學(xué)指標(biāo)。找到易于檢測且可靠的生物學(xué)指標(biāo)將為神經(jīng)膠質(zhì)瘤的預(yù)防及診治提供巨大幫助。目前對于ceRNA的研究為這一目標(biāo)提供了新的方向，且已經(jīng)取得了一定的進(jìn)展成果，例如VAPA、CNOT6L、ZEB2等均與PTEN互為ceRNA，可能成為神經(jīng)膠質(zhì)瘤發(fā)病的檢測標(biāo)志物，而競爭結(jié)合miR-141的HOTAIR與SKA2未來可能作為對膠質(zhì)瘤藥物治療后監(jiān)測療效和判斷預(yù)后的特異性指標(biāo)，但將其應(yīng)用于臨床仍需要大規(guī)模的研究加以確認(rèn)。

2 ceRNA與進(jìn)行性肌營養(yǎng)不良癥(progressive muscle dystrophy，PMD)

PMD是一組遺傳性肌肉變性疾病，根據(jù)不同的病因(發(fā)病方式)可將其分為9種類型，其中Duchenne型肌營養(yǎng)不良(Duchenne muscle dystrophy，DMD)最為常見。研究表明，一些能影響肌肉組織分化及其生理平衡的miRNA，在DMD等一些肌肉疾病中差異表達(dá)[11-12]。因此，識(shí)別PMD的生物學(xué)標(biāo)志可以對遺傳易感性人群進(jìn)行篩選，有助于其診斷及治療。Cesana 等[13]研究發(fā)現(xiàn)，linc-MD1存在于小鼠和人的肌肉組織中，為其特有的lncRNA，并參與肌細(xì)胞的分化；應(yīng)用功能實(shí)驗(yàn)證實(shí)，linc-MD1是miR-133和miR-135的結(jié)合靶點(diǎn)，MEF2C和MAML1亦是miR-133和miR-135的靶基因；linc-MD1在肌肉組織中可以競爭結(jié)合相同的靶miRNA，調(diào)控MEF2C和MAML1的表達(dá)，調(diào)節(jié)成肌細(xì)胞的分化，參與影響DMD的發(fā)生。Twayana等[14]基于Cesana等的研究結(jié)果，進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)linc-MD1在人類與小鼠中的分子生物學(xué)作用機(jī)制相似，均可作為體內(nèi)的“分子海綿”，通過與體內(nèi)miR-133競爭性結(jié)合，從而影響MAML1基因的表達(dá)，調(diào)節(jié)肌細(xì)胞分化。非小細(xì)胞肺癌中發(fā)現(xiàn)的肺腺癌轉(zhuǎn)移相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子1(metastasis-associated lung adenocarcinoma transcript 1，Malat1)作為體內(nèi)廣泛表達(dá)的lncRNA家族成員，參與許多體內(nèi)生物學(xué)過程[15]。體內(nèi)的一些miRNA，如miR-1、miR-133、miR-206等在骨骼肌細(xì)胞中均有特異性表達(dá)，并且對于這些miRNA的生物學(xué)功能也有一定的相關(guān)研究支持[16-18]。比如，miR-133通過降低血清應(yīng)答因子(serum response factor，SRF)的蛋白質(zhì)表達(dá)水平，從而促進(jìn)肌細(xì)胞的增值[17]；SRF是一個(gè)重要的轉(zhuǎn)錄因子，參與肌細(xì)胞的增殖與分化[19]?；谶@些研究，Han等證實(shí)了Malat1與SRF的表達(dá)呈正相關(guān)，提出了Malat1與SRF可以同時(shí)與體內(nèi)miR-133競爭性結(jié)合，互為ceRNA的假設(shè)，通過功能分析驗(yàn)證了Malat1與SRF均為miR-133的靶mRNA，表明Malat1與SRF互為ceRNA，Malat1可以調(diào)控SRF的表達(dá)，在成肌細(xì)胞分化中發(fā)揮調(diào)控作用[20]。Kallen等在體內(nèi)實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證了lncRNA-H19可參與調(diào)控肌細(xì)胞的分化，H19的表達(dá)可影響Let-7內(nèi)源性靶基因的表達(dá)，而其表達(dá)降低會(huì)加速體內(nèi)肌細(xì)胞的分化作用，表明H19 lncRNA可以作為“分子海綿”與體內(nèi)Let-7競爭性結(jié)合，調(diào)控肌細(xì)胞的分化程度，導(dǎo)致疾病的發(fā)生[21]。這些ceRNA的發(fā)現(xiàn)進(jìn)一步提示了PMD的發(fā)病過程以及肌細(xì)胞增殖分化的異常，有望成為PMD治療的潛在靶點(diǎn)。

現(xiàn)階段對于PMD還缺乏特異性的治療，所以基因治療等有望成為潛在有效方法。因此找到致病的分子生物學(xué)指標(biāo)，進(jìn)行基因水平的診斷，將為PMD的預(yù)防以及診治提供巨大的幫助。而對體內(nèi)的一些ceRNA的研究為這一目標(biāo)提供了新的方向，且已經(jīng)取得了一定的進(jìn)展，例如linc-MD1、Malat1以及SRF均可作為ceRNA來影響肌細(xì)胞的增殖與分化。這些針對ceRNA的研究為PMD的診斷及治療提供了依據(jù)，甚至為PMD患者的個(gè)體化治療奠定了基礎(chǔ)。

3 ceRNA與病毒性腦炎

日本病毒性腦炎(Japanese encephalitis，JE)，也稱流行性乙型腦炎，是一種急性的中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染性疾病，它是由日本腦炎病毒(Japanese encephalitis virus，JEV)感染宿主所致。Kumari等將人類膠質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)染JEV后分析細(xì)胞內(nèi)miRNA及靶基因的表達(dá)，并應(yīng)用DAVID(基因注釋分析，通路富集分析的可視化數(shù)據(jù)庫)[22]和KOBAS2.0(注釋或識(shí)別疾病與基因通路富集分析的網(wǎng)站)[23]進(jìn)行基因通路的富集分析，發(fā)現(xiàn)了可被相同miRNA調(diào)控并與免疫應(yīng)答有關(guān)的基因，發(fā)現(xiàn)了在JEV病毒感染后的小膠質(zhì)細(xì)胞中潛在的ceRNA機(jī)制，可能與感染JEV病毒后的體內(nèi)固有免疫應(yīng)答相關(guān)[24]。Kumari等預(yù)測與固有免疫應(yīng)答相關(guān)的ceRNA對有：ALCAM與EBF1，共同競爭結(jié)合hsa-miR-3148與hsa-miR-4470；ALCAM與MXD1，共同競爭結(jié)合hsa-miR-3148；EBF1與MXD1，共同競爭hsa-miR-3148、hsa-miR-4672、 hsa-miR-3646、hsa-miR-3180-5p等[24]。這些ceRNA在JE中顯現(xiàn)出了一定的疾病特異性，有望成為JE潛在的生物學(xué)指標(biāo)。Ghosal等探索了病毒感染宿主細(xì)胞后的致病機(jī)制以及宿主與病毒的miRNA互相作用關(guān)系，他們選取了10種病毒，其中包括引起人類單純皰疹病毒性腦炎以及巨細(xì)胞病毒性腦炎的單純皰疹病毒1、單純皰疹病毒2以及人類巨細(xì)胞病毒等，構(gòu)建了一個(gè)與感染后體內(nèi)免疫應(yīng)答相關(guān)的預(yù)測ceRNA調(diào)控關(guān)系網(wǎng)絡(luò)的數(shù)據(jù)庫(HumanViCe，http://gyanxet-beta.com/humanvice)，數(shù)據(jù)庫中包括mRNA、lncRNA和circRNA，這些RNA互相與宿主體內(nèi)或者病毒體內(nèi)相同的miRNA競爭性結(jié)合；HumanViCe數(shù)據(jù)庫的建立可以幫助研究者更好地理解在病毒感染細(xì)胞中宿主及病毒miRNA所介導(dǎo)的調(diào)節(jié)的動(dòng)態(tài)演變過程[25]。這些ceRNA的作用機(jī)制為中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染性疾病的診治提供了新的思路及方向。

目前，降低中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染性疾病死亡率的關(guān)鍵是進(jìn)行早期診斷以及治療，且早期輔助免疫治療，有助于患者的預(yù)后。因此體內(nèi)一些調(diào)控免疫應(yīng)答的ceRNA在中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染性疾病的發(fā)病中起到了至關(guān)重要的作用，并且未來在療效監(jiān)測及預(yù)后評價(jià)中可能具有巨大的潛力。

4 ceRNA與科凱恩綜合征(Cockayne syndrome)

科凱恩綜合征又稱為早老癥，是累及神經(jīng)系統(tǒng)的常染色體隱性遺傳病?；加锌苿P恩綜合征的患者平均壽命為20歲左右，目前尚無有效的治療方法，預(yù)后極差。有研究表明，該病的發(fā)生可能是由于人體內(nèi)的LMNA基因突變引起，并導(dǎo)致在核膜上形成Lamin-A蛋白，又稱為“早老素”的沉積，使細(xì)胞核的形狀以及結(jié)構(gòu)改變，甚至產(chǎn)生細(xì)胞核溶解，導(dǎo)致疾病的發(fā)生[26]。Arancio等利用生物信息學(xué)方法篩選出了17種最可能與LMNA互為ceRNA的mRNA，包括DICER1、CDKN1A、NFKB1、TP53、VEGFA、APC、BCL2、CD44、CDC25A、CDK6、EIF2C1、EIF2C2、HDAC9、IL1B、KRAS、MYC、RNASEN，通過Gene ontology(GO)進(jìn)行分析，從基因?qū)用娼馕隽薒MAN突變的機(jī)制，為科凱恩綜合征發(fā)病的分子學(xué)機(jī)制以及個(gè)體化治療提供了新的研究方向[27]。

綜上所述，在近幾年的研究中非編碼RNA(包括miRNA與lncRNA等)逐漸被重視，其在神經(jīng)系統(tǒng)疾病的生理進(jìn)程中起到了重要的作用。越來越多的研究表明miRNA可以調(diào)控lncRNA、mRNA、環(huán)狀RNA、假基因等的表達(dá)。隨著ceRNA假說的提出，近些年大量研究表明這些lncRNA、mRNA等可以作為內(nèi)源性的“分子海綿”與體內(nèi)的miRNA競爭性結(jié)合，從而達(dá)到沉默靶基因、在轉(zhuǎn)錄后水平調(diào)控的目的，參與影響疾病的發(fā)生；所以ceRNA理論的提出毫無疑問會(huì)在探索疾病發(fā)生進(jìn)展的機(jī)制研究中帶來全新的視角。神經(jīng)系統(tǒng)疾病的種類雖然繁多復(fù)雜，有些疾病的病因尚不明確且診治困難；但目前，ceRNA在一些神經(jīng)系統(tǒng)疾病中的研究已取得一些成果，提示這種ceRNA機(jī)制可能作為相關(guān)疾病的分子標(biāo)記物，進(jìn)行疾病的診斷或者應(yīng)用于未來新藥物的設(shè)計(jì)。因此，從分子層面探索其發(fā)病機(jī)制，深入研究ceRNA的調(diào)控作用具有重要意義。雖然目前人們對ceRNA的認(rèn)識(shí)甚少，絕大多數(shù)尚處實(shí)驗(yàn)室探索階段，距臨床藥物的轉(zhuǎn)化還有很長的路要走；但毫無疑問，對 ceRNA的深入研究可能為神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤或者免疫性疾病等的治療提供新的方向，為臨床藥物研發(fā)打開一個(gè)新的更為廣闊的空間。

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(本文編輯：時(shí)秋寬)

10.3969/j.issn.1006-2963.2017.01-013

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150086 哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科

王麗華，Email：wanglh211@163.com

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A

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2016-06-15)