低分子肝素輔助診斷老年重癥肺炎的研究進(jìn)展

石金宇，高萬(wàn)朋，郭林彬，胡成槐

（天津中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院急診科，天津 300100）

0 引言

重癥肺炎是人類(lèi)呼吸系統(tǒng)中常見(jiàn)的因感染所致的危重病癥，在當(dāng)今老齡化人口增多的形勢(shì)下，老年人重癥肺炎的發(fā)生率和病死率均呈上升態(tài)勢(shì)[4]。有相關(guān)的流行病學(xué)數(shù)據(jù)顯示，老年重癥肺炎患者的病死率可達(dá)55%[5]。老年病人由于年紀(jì)增大、機(jī)體免疫抵抗力逐漸減弱，且蛋白質(zhì)等營(yíng)養(yǎng)素的大量消耗引起營(yíng)養(yǎng)不良，可能逐步降低機(jī)體抵抗病原菌的能力和重要臟腑器官，最容易進(jìn)展為膿毒血癥以及多臟器功能衰竭，以至威脅生命[6]。老年重癥肺炎常會(huì)并發(fā)凝血功能改障礙，同時(shí)炎癥反應(yīng)與膿毒癥的嚴(yán)重情況有一定相關(guān)性，低分子肝素做為抗凝治療藥物的代表，在抗凝的同時(shí)，也可以改善膿毒癥患者的預(yù)后，在治療膿毒癥的過(guò)程中低分子肝素?fù)碛袕V泛的應(yīng)用空間[7]，低分子肝素輔助診斷的老年重癥肺炎，在臨床上已獲得了較好的療效[8]?，F(xiàn)就低分子肝素輔助治療老年重癥肺炎的療效綜述如下。

1 低分子肝素的藥理作用

1.1 抗凝血

抑制凝血酶 (FⅡa)和凝血活性因子 (FXa)是肝素的主要抗凝功能，二者都依托肝素的戊糖結(jié)構(gòu)和抗凝血酶Ⅲ (AT-Ⅲ)的組合而產(chǎn)生。肝素還能通過(guò)與抗凝血酶ⅲ的融合，進(jìn)而提高凝血酶、凝血活性因子的能力，而肝素想要起到對(duì)其抑制，需要直接與凝血酶結(jié)合；然而，肝素對(duì)凝血活性因子產(chǎn)生的作用，并不需要與其結(jié)合。前者發(fā)揮作用需要肝素分子必須具有相應(yīng)的寬度(至少擁有十八個(gè)單糖長(zhǎng)度)，但后者發(fā)揮作用并不明確要求肝素的最低分子質(zhì)量。低分子肝素長(zhǎng)度較短，通常不大于十八個(gè)糖苷鍵，故其抗凝血活性因子的效果要大于抗凝血酶的效果[9]。

1.2 抗血栓

凝血酶的活化是血栓產(chǎn)生的主要原因之一，而低分子肝素則能夠通過(guò)拮抗凝血活性因子而對(duì)凝血酶的活化形成較好的抑制作用，因?yàn)槊?xì)血管內(nèi)皮在將低分子肝素吸入后，會(huì)釋放出一種組織纖維蛋白溶系統(tǒng)酶原活化因子，從而使其所形成的纖維蛋白溶效果更為突出。纖維溶解藥物對(duì)血小板形成的有效誘導(dǎo)，對(duì)低分子肝素及對(duì)二磷酸腺苷對(duì)血小板凝聚的促進(jìn)作用得到了有效控制，對(duì)凝血酶和凝血活性因子的控制則能充分發(fā)揮其抗血栓功能[10]。

1.3 抗炎

通過(guò)現(xiàn)階段研究，低分子肝素的抗炎效果在臨床上還沒(méi)有全部確定，但部分研究者提出其抗炎效果和抑制凝血活性因子活性之間有一定的關(guān)聯(lián)，換而言之，抗炎效果與抗凝血之間有著必然的關(guān)聯(lián)，從而利用這些途徑達(dá)到了抗炎效應(yīng)?，F(xiàn)階段，研究者正重視低分子肝素的抗炎效果，其透過(guò)對(duì)滾動(dòng)粘連相互作用的有效控制可達(dá)到對(duì)腫瘤壞死因子α的有效控制，從而防止了出現(xiàn)大量白血球聚集的狀況[11]。肝素結(jié)合蛋白可影響血管內(nèi)皮細(xì)胞功能，由于毛細(xì)血管內(nèi)皮滲透性的增強(qiáng)，炎性細(xì)胞因子水平進(jìn)一步升高，當(dāng)病人機(jī)體中肝素結(jié)合蛋白含量升高時(shí)可引起休克等危重癥的出現(xiàn)[12]。低分子肝素選擇性較強(qiáng)，分子量較低，更易于與細(xì)胞血清中的肝素結(jié)合蛋白結(jié)合，因而抑制了細(xì)胞內(nèi)釋放肝素結(jié)合蛋白的產(chǎn)生功能，因而具有較好的抗凝效果[13]。臨床應(yīng)用后能明顯減少病人血漿中肝素結(jié)合蛋白的含量，具有緩解患者的炎癥病情的療效。

2 臨床療效

2.1 可能改善患者凝血功能

老年重癥患者在疾病時(shí)期，他們的凝血功能和纖溶系統(tǒng)都會(huì)發(fā)生失調(diào)的情況。另外，凝血酶原時(shí)間(PT)、活化部分凝血酶原時(shí)間(APTT)均會(huì)隨著年紀(jì)的增加而減少，再加上老年人患者本身的凝固因素活力也較高，與青少年病人比較，老年病人更易于發(fā)生血液凝固功能障礙[14]。所以，通過(guò)對(duì)老年人或重癥感染病人的血液凝固功能指數(shù)進(jìn)行測(cè)定，就可以通過(guò)對(duì)其指標(biāo)改變情況評(píng)價(jià)患者的病情嚴(yán)重程度和預(yù)后。高玲[15]將128例老年重癥肺炎病人隨機(jī)分成對(duì)照組61人與治療組67人，由對(duì)照組進(jìn)行常規(guī)診治，治療組在常規(guī)診治基本上增加低分子肝素，療程7天，治療后對(duì)照組凝血酶原時(shí)間(13.50±2.35)，治療組(13.21±2.80)；對(duì)照組活化部分凝血酶原時(shí)間(18.22±3.09)，治療組(17.46±2.85)，二組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)意義(P＞0.05)，因此得出結(jié)論，低分子肝素在對(duì)老年重癥肺炎實(shí)施輔助診斷時(shí)具備一定可行性。何強(qiáng)[16]共選擇了94例老年重癥肺炎病人為主要研究對(duì)象，并分成了研究1組和研究2組，每組各47例；研究一組予以常規(guī)抗炎對(duì)癥治療，研究二組在常規(guī)抗炎對(duì)癥治療的基礎(chǔ)上予以低分子肝素治療，治療7天，結(jié)果顯示研究1組的凝血酶原時(shí)間、活化部分凝血酶原時(shí)間要比研究2組的臨床數(shù)據(jù)顯著升高(P＜0.05)，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。老年重癥肺炎患者由于其常伴血液凝結(jié)纖維蛋白溶解系統(tǒng)功能障礙，因此給予低分子肝素輔助治療可能有助于提高病人的血液凝結(jié)纖維蛋白溶解系統(tǒng)功能。

2.2 改善患者動(dòng)脈血?dú)夥治鰠?shù)

動(dòng)脈內(nèi)血?dú)夥治鍪菍?duì)老年重癥肺炎患者最常用的檢驗(yàn)方法之一，同時(shí)也是評(píng)價(jià)患者疾病程度的重要指標(biāo)之一，可以通過(guò)血?dú)夥治鰞x來(lái)測(cè)定血漿的酸堿度及其溶解于血漿中的氣體(氧氣、二氧化碳)，從而確定出病人的缺血和缺氧程度及其中是否出現(xiàn)了酸堿平衡障礙。動(dòng)脈血?dú)夥治龅闹饕獧z驗(yàn)指標(biāo)為酸堿性(pH)、二氧化碳成分壓(PaCO2)以及血液氧合指數(shù)(OI)[17]。楊麗娟等[18]將92例老年重癥肺炎患者分為常規(guī)組和輔助組，每組46人。常規(guī)組采取常規(guī)治療方法，而輔助組在常規(guī)療法的基礎(chǔ)上，應(yīng)用低分子肝素進(jìn)行治療，連續(xù)治療7天，治療后，常規(guī)組的PaCO2為(50.7±7.2)mmHg，pH為(7.3±0.2)，OI為(321.4±8.5)；輔助組的PaCO2為(39.2±6.0)mmHg，pH為(7.6±0.9)，OI為(344.7±7.3)。常規(guī)組的主動(dòng)脈血?dú)夥治鲋笖?shù)要顯著小于輔助組。簡(jiǎn)麗娟[19]將66名老年重癥肺炎患者分為對(duì)照組33人，觀察組33人。其中，對(duì)照組予普通對(duì)癥抗炎治療，而觀察組在普通對(duì)癥抗炎治療的基礎(chǔ)上，給予以低分子肝素輔助治療，經(jīng)過(guò)7天綜合治療后，對(duì)照組的PaCO2為(50.46±7.82)mmHg，pH為(7.24±0.07)，OI為(325.37±8.42)；觀察組的PaCO2為(39.41±6.12)mmHg，pH為(7.43±0.06)，OI為(343.43±7.06)。二組結(jié)果都有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。因此應(yīng)用低分子肝素對(duì)老年重癥肺炎病人進(jìn)行輔助治療，能夠有效改善病人的血?dú)夥治鱿嚓P(guān)參數(shù)。

2.3 改善患者炎癥指標(biāo)水平

重癥肺炎病人由于嚴(yán)重病毒感染而激發(fā)機(jī)體內(nèi)的炎癥反應(yīng)，影響患者凝血功能[20]，因而容易引起全身炎癥反應(yīng)綜合征，又或者出現(xiàn)多臟器功能障礙綜合癥，進(jìn)而影響單核巨噬細(xì)胞釋放出大批的腫瘤壞死因子和白細(xì)胞介素等炎癥因子，進(jìn)而引起機(jī)體的血凝固功能失調(diào)，產(chǎn)生微循環(huán)血栓，而微循環(huán)血栓也可引起彌散性毛細(xì)血管內(nèi)凝血，從而加劇肺、心等器官病變，導(dǎo)致多器官功能障礙，造成惡性循環(huán)[21]。C反應(yīng)蛋白(CRP)與降鈣素原(PCT)均可反映出機(jī)體炎癥水平。孫玉冰[22]選取了80名老年重癥肺炎病人分成觀察組和參考組，每組各40例。對(duì)照組予以常規(guī)對(duì)癥處理，治療組在常規(guī)對(duì)癥基礎(chǔ)上予以低分子肝素治療，連續(xù)治療7天。治療后，治療組患者C反應(yīng)蛋白、降鈣素原數(shù)值均顯著低于參考組，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。仝欣杰等[23]將100名老年重癥肺炎患者分為對(duì)照組與試驗(yàn)組，每組50名，對(duì)照組給予常規(guī)對(duì)癥處理，治療組在常規(guī)對(duì)癥基礎(chǔ)上加用了低分子肝素療法，持續(xù)治療14天，觀察患者的C反應(yīng)蛋白和降鈣素原PCT。在治療第7天和第14天時(shí)，實(shí)驗(yàn)組C反應(yīng)蛋白水平均顯著低于對(duì)照組，但降鈣素原變化無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。說(shuō)明低分子肝素可以有效控制炎癥反應(yīng)，并保護(hù)人體毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞的正常生成，進(jìn)而有效地促進(jìn)整體循環(huán)。

2.4 改善患者APACHE Ⅱ評(píng)分

APACHEⅡ評(píng)分體系是目前運(yùn)用于臨床危重癥患者疾病評(píng)價(jià)的最常用的評(píng)價(jià)體系，是老年危重病患者住院死亡的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素，主要應(yīng)用于評(píng)價(jià)危重患者疾病的嚴(yán)重影響程度、預(yù)后以及臨床研究?jī)r(jià)值，是目前中國(guó)國(guó)內(nèi)評(píng)價(jià)危重病患者病情嚴(yán)重影響程度的統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)[24]。張宏艷[25]將84名老年重癥患者隨機(jī)分為對(duì)照組和檢查組，每組42例。對(duì)照組則給予以傳統(tǒng)的方式處理，觀察組在常規(guī)療法基本上結(jié)合低分子肝素療法，并持續(xù)治療7天，結(jié)果觀察組APACHEⅡ評(píng)分(13.91±3.05)要明顯低于對(duì)照組APACHEⅡ評(píng)分(17.01±4.26)(P＜0.05)。胡晶晶[26]將60名老年重癥肺炎病人根據(jù)入院先后分成了對(duì)照組和研究組，每組三十例，對(duì)照組使用抗生素干預(yù)，研究組則在此基礎(chǔ)上增加低分子肝素的輔助和防治，連續(xù)治療7天，觀察兩組APACHE Ⅱ評(píng)分。結(jié)果，治療組APACHE Ⅱ評(píng)分為(14.01±4.36)低于對(duì)照組APACHE Ⅱ評(píng)分為(18.96±4.17)(P＜0.05)。說(shuō)明低分子肝素輔助治療老年重癥肺炎患者，能有效改善患者臨床表現(xiàn)以及APACHEⅡ評(píng)分，進(jìn)而改善患者病情。

3 展望

綜上所述，肺炎是人類(lèi)呼吸系統(tǒng)中普遍且嚴(yán)峻的病癥之一，它也是導(dǎo)致世界范圍內(nèi)人群死亡率增高和對(duì)社會(huì)發(fā)展負(fù)擔(dān)加重的主要因素之一。絕大部分老年重癥肺炎患者會(huì)同時(shí)出現(xiàn)肺血管微血栓，甚至呼吸功能降低。低分子肝素在臨床使用上可以有效預(yù)防肺血管微血栓的形成，從而達(dá)到較好的預(yù)后。臨床上應(yīng)用低分子肝素輔助治療老年重癥肺炎時(shí)，能改善患者的凝血功用，改善動(dòng)脈血?dú)夥治鰠?shù)，降低患者炎癥指標(biāo)水平和降低APACHEⅡ評(píng)分，從而可以改善老年重癥肺炎的預(yù)后。但本文納入大規(guī)模的多中心臨床研究較少，希望能開(kāi)展更多多中心、隨機(jī)對(duì)照研究，從而進(jìn)一步明確低分子肝素在老年重癥肺炎中的治療作用。