真菌性外耳道炎的臨床治療研究

謝沛錚，王旭

（1.南京中醫(yī)藥大學，江蘇 南京 210023；2.南京中醫(yī)藥大學附屬南京市中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院，江蘇 南京 210014）

0 引言

真菌性外耳道炎(otitis externa mycotica，OEM)是耳鼻咽喉頭頸外科的常見病和多發(fā)病，該病病程長，易反復發(fā)作、遷延不愈，嚴重影響到患者的生活質(zhì)量及其心理健康，帶來較大的疾病負擔。臨床治療上存在出現(xiàn)耐藥性、藥物涂布不到位、患者依從性差等不足，臨床治愈率還存在進一步提升的空間，現(xiàn)今真菌耐藥性不斷增加[1]，高毒力突變真菌感染穩(wěn)步上升[2]，當前尚未有對OEM的標準化治療方案，筆者查閱相關(guān)文獻，現(xiàn)對OEM的臨床治療研究綜述如下。

1 真菌性外耳道炎概述

OEM是由致病性的真菌侵入外耳道或者是外耳道條件致病性的真菌在一定的條件下大量繁殖所引起的外耳道的急性或慢性炎癥性疾病，屬于淺部真菌病。該病具有比較復雜的臨床表現(xiàn)形式，患者表現(xiàn)出外耳道奇癢，溢膿水，耳痛，悶脹，堵塞感以及聽力下降等癥狀，嚴重者可有鼓膜穿孔、中耳鼓室、乳突、內(nèi)耳、甚至顱內(nèi)感染等合并癥[3]。

2 流行病學

OEM在人群中的發(fā)病率呈上升趨勢[4]。在OEM空間分布上，該病在熱帶或亞熱帶高發(fā)，在國內(nèi)，南方地區(qū)是OEM的高發(fā)地區(qū)[5]，尤其是在長江及珠江流域地區(qū)。在OEM時間分布上，該病夏季多發(fā)，春、秋其次，冬季發(fā)病較少。在世界范圍內(nèi)，OEM致病菌以黑曲霉較為常見[6]，但是在氣候干燥、多塵、四季多風的中國西部，塔賓曲霉菌是較常見的致病菌。性別對該病發(fā)病率的影響目前沒有明確的結(jié)論，有研究[7]提出男性發(fā)病率高于女性，其原因與男性活動量較大，耳道汗液較多，適合真菌生長有關(guān)。該病的患者還存在一定的年齡差異，老年患者占比較重，這可能與老年人耳道毛發(fā)增多，耳道自動排泄功能降低有關(guān)，也可能與老年人免疫力降低有關(guān)[8-9]，OEM雖屬淺部真菌病，但患者對癥狀感受明顯，嚴重影響患者的生活質(zhì)量。加之老年患者與免疫力低下患者較多，其容易反復發(fā)作，拓展OEM的治療方法、降低復發(fā)率，成為一個需要重視的健康問題。

3 病原菌

引起OEM的真菌種類較多，常見的是曲霉菌屬、酵母菌、青霉菌屬等。其中曲霉菌屬是最主要的致病菌屬，劉昊斕[10]針對OEM患者的研究顯示，曲霉在耳道的大量繁殖是真菌性外耳道炎發(fā)病的重要原因，有文獻報道曲霉菌致病的患例約占總數(shù)60%以上[11]。隨感染的真菌種類不同，引起的局部組織病理學改變也不同[12]。如曲菌或酵母菌感染外耳道內(nèi)可見菌絲，菌絲的顏色可為白色、灰黃色、灰色或褐色等。念珠菌感染外耳道，可致皮膚潮紅糜爛，界限清楚，表面覆白色或奶油樣沉積物。芽生菌感染初期可見外耳道皮膚散在丘疹或小膿皰，其后發(fā)展成暗紅色邊緣不整的淺潰瘍，有肉芽生長，表面有膿性分泌物。毛霉菌感染可見耳流膿等表現(xiàn)。依據(jù)不同真菌感染外耳道后的不同表現(xiàn)，精確選擇抗真菌藥物的使用，或可有效提高治愈率。

4 發(fā)病機制及誘因

4.1 發(fā)病機制

在一定條件下，曲霉菌、念珠菌等真菌于外耳道大量的繁殖，侵襲皮膚角質(zhì)層，會引起皮膚及皮下組織彌漫性炎癥，誘發(fā)耳內(nèi)奇癢等一系列癥狀[13]。其中TOLL樣受體在宿主抗真菌感染免疫反應(yīng)中發(fā)揮重要作用，其主要通過MyD88依賴性或非依賴性途徑啟動宿主細胞內(nèi)信號傳導途徑，引發(fā)一系列免疫反應(yīng)釋放炎性物質(zhì)[14-15]。真菌感染后表皮的破壞、微環(huán)境的改變也通常使患者合并細菌感染[16-17]，進而導致OEM患者并發(fā)中耳炎等。

4.2 誘因

4.2.1 外耳道具有溫暖和潮濕的特點，為真菌的定植和繁殖提高了基礎(chǔ)條件[18]。

4.2.2 季節(jié)、環(huán)境因素夏季是耳真菌病患者常發(fā)病的季節(jié)，在高溫和潮濕的環(huán)境下真菌孳生繁殖更快[19]。

4.2.3 全身消耗性疾病，應(yīng)用皮質(zhì)激素，免疫抑制劑使機體免疫功能低下或有慢性活動性肝炎、糖尿病、血液病及癌腫放化療，局部或全身抵抗力下降[18]。

4.2.4 長期廣譜抗生素以及激素應(yīng)用。改變了外耳道正常環(huán)境使得與真菌拮抗的細菌簇受到抑制[20]。

4.2.5 慢性的炎癥刺激。掏耳勺、棉簽以及手指等不潔物掏耳的不良習慣對外耳道造成的損傷是造成真菌易感的一個重要因素[18]。

5 現(xiàn)代醫(yī)學治療OEM

現(xiàn)代醫(yī)學對于OEM的治療目前未有指南性意見，真菌性外耳道炎的治療，一般不主張全身用藥。因全身用藥的副作用較大，而患者自己使用抗真菌藥物很難涂抹至外耳道深部和鼓膜表面，報道的治療方法主要為耳內(nèi)鏡下清理之后局部外用抗真菌藥物治療[21]。

5.1 常用藥物

5.1.1 抗真菌藥

抗真菌藥通過直接殺滅真菌起到治療作用，目前臨床上治療真菌感染的藥物，根據(jù)作用機制，主要分為七類[22]，其中常用于OEM治療的有三唑類藥物和咪唑類藥物兩種[23]，此兩種藥物均屬于七大類之一的麥角甾醇的生物合成抑制劑，其作用機制都是使真菌的細胞膜合成受阻，從而抑制真菌生長。咪唑類主要用于淺表真菌的感染，比如咪康唑、益康唑等，謝怡[24]等分別采用硝酸咪康唑乳膏、醋酸曲安奈德益康唑乳膏、3%硼酸洗液聯(lián)合醋酸曲安奈德益康唑乳膏治療OEM患者，治療周期2～4周。比較不同方案的各項指標，認為使用3%硼酸洗液聯(lián)合醋酸曲安奈德益康唑乳膏治療效果顯著。三唑類主要用于深部真菌的感染[25]，第一代包括氟康唑和伊曲康唑，主要用于念珠菌以及隱球菌的感染。第二代包括伏立康唑和泊沙康唑，增加了對曲霉菌的活性，同時對于第一代的氟康唑耐藥的念珠菌屬也有較高活性。其中氟康唑、益康唑、咪康唑等是治療OEM的代表性藥物，相關(guān)研究表明其對OEM確有療效[26]。

在具體藥物的選擇上，鄭佳[27]等人的研究建議根據(jù)真菌藥敏試驗結(jié)果選擇合理抗真菌藥物，才能獲得良好的治療效果。 其次，對于病情嚴重者要靜脈給予抗真菌藥物[28]。

5.1.2 其他藥物

亦有通過改變外耳道微環(huán)境等作用機制治療OEM的藥物[29]，如1%～3%水楊酸乙醇、4%硼酸乙醇，這是治療OEM的傳統(tǒng)藥物，具有收斂作用，能使外耳道保持干燥，且使外耳道環(huán)境偏酸性，從而不利于真菌的生長繁殖。

5.1.3 抗生素及激素

合并細菌感染及炎癥嚴重者，通常加用抗生素及激素。在治療OEM的局部用藥的選擇上，目前有研究主張聯(lián)合用藥[30]，認為抗真菌藥+激素+抗生素聯(lián)合應(yīng)用對OEM的治療，其療效優(yōu)于抗真菌藥+激素。但亦有研究認為不應(yīng)使用抗生素口服或滴耳治療，理由為抗生素能殺滅外耳道內(nèi)與真菌相拮抗的細菌，加重真菌感染[31]。

5.2 給藥方式

常用的給藥方式有[32]：(1)滴劑滴耳：常用的藥物有硼酸酒精、水楊酸酒精等。該類藥物使用時藥液溢出易導致感染擴散。(2)粉劑噴布：常用酮康唑粉、制霉菌素粉等，粉類藥容易在耳道內(nèi)結(jié)塊，結(jié)塊后難于清理。(3)藥物紗條或棉條栓塞：該法因藥物的不同而療效有差異。(4)藥膏涂布：常用曲安奈德益康唑乳膏、復方酮康唑乳膏、特比萘芬軟膏等，此類藥物病人難以自行涂布均勻，適合門診耳內(nèi)鏡下由醫(yī)師涂布。

鄧忠[33]觀察醋酸曲安奈德益康唑乳膏3種給藥方式治療OEM的療效，分別采用自行棉簽涂藥、額鏡下用溶合有醋酸曲安奈德益康唑乳膏棉球，填充于外耳道內(nèi)貼敷于鼓膜外表面5min內(nèi)鏡下不死角深抹藥物的治療方式，發(fā)現(xiàn)額鏡或耳內(nèi)鏡下涂醋酸曲安奈德益康唑乳膏治療外耳道真菌病療效顯著，安全性好。蔡云香[34]等探討鹽酸特比萘芬噴霧劑、氟康唑滴液以及派瑞松軟膏三種常用抗真菌藥物在治療外耳道真菌病的臨床療效，該方案中前兩者采取自行涂布方案，后者采取首次給藥門診耳內(nèi)鏡下涂布，剩余自行涂布治療方案，總有效率分別為為97.5%、80%、87.5%。另于振坤[35]指導的一項臨床研究采取門診耳內(nèi)鏡下外耳道深部給藥的方式，結(jié)果表明，曲安奈德益康唑乳膏外耳道涂布是治療外耳道真菌病的有效方法，并強調(diào)給藥方法是提高療效的關(guān)鍵。以上研究或表明，在劑型及給藥方式的選擇上，以使藥物持續(xù)作用時間長、涂布均勻全面的方法為佳，且醫(yī)師門診涂布優(yōu)于患者自行涂布。

5.3 其他治療方法

除外耳道清理及局部用藥外，尚有微波治療[36]:微波治療是利用微波的熱效應(yīng)及生物效應(yīng)，營造干燥環(huán)境，抑制真菌繁殖，并減少炎癥細胞浸潤及促進炎性細胞的凋亡達到消炎的治療目的；半導體激光治療[37]:半導體激光主要是通過光的生物調(diào)節(jié)和生物刺激效應(yīng)，加速局部血液循環(huán)及淋巴回流、影響細胞膜的通透性、促進免疫調(diào)節(jié)因子的釋放、調(diào)整機體功能、促進細胞生長和組織修復、起到消炎消腫、止痛鎮(zhèn)痛、調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)、促進傷口愈合等治療作用。

6 中醫(yī)對OEM的認識

根據(jù)李凡成主編的《中西醫(yī)結(jié)合耳鼻咽喉科學》[38]，耳竅霉癢癥相當于西醫(yī)真菌性外耳道炎，是因腎虛風毒侵耳或肝膽濕熱熏耳所致，以耳內(nèi)奇癢，耳道有霉菌為主要表現(xiàn)。多發(fā)于春夏之間，天氣潮濕、炎熱之時或久居濕地之人。

6.1 病因病機

中醫(yī)認為本病病因病機為因腎虛風毒侵耳或肝膽濕熱熏耳。腎虛風毒侵耳：患者腎陰虧虛，精血不足，虛火上炎，風毒乘虛侵襲耳竅為病；肝膽濕熱熏耳：患者素有肝膽濕熱內(nèi)蘊，復因膿耳之濕熱邪毒久羈，或氣候潮濕炎熱之令，風挾濕熱邪毒侵襲，引動肝膽濕熱熏蒸于耳。

6.2 中醫(yī)治療OEM

中醫(yī)注重整體觀念及辨證論治，進而達到治病求本，既病防變的目的。傳統(tǒng)醫(yī)學對OEM的治療包括內(nèi)治法以及外治法，內(nèi)治法如祛風、清熱、活血祛瘀等，外治法如涂敷法、吹藥法、針灸、耳穴埋籽等。

6.2.1 內(nèi)治法

古代中醫(yī)文獻對此癥早已有所論治。如元代危亦林《世醫(yī)得效方》卷10說：“有人耳癢，一日一作，可畏，直挑剔出血稍愈。此乃腎臟虛，致浮毒上攻，未易以常法治也，宜服透冰丹，勿飲酒啖濕面蔬菜雞豬之屬，能盡一月為佳，不戒無效?！泵鞔骸锻饪茦幸肪?載一病案，患者因房勞，耳癢出水，喜陰涼，認為屬腎經(jīng)虛熱，用加味八味丸治療而愈。明代周慎齋《慎齋遺書》則認為：“耳癢，胸膈飽悶，火郁于少陽膽也。用柴胡、半夏、黃芪、白芍各一錢，人參、甘草、紫蘇、陳皮各五分，姜棗煎服，以散火固表。”

6.2.2 外治法

中醫(yī)外治OEM由來已久，早在漢代，《華佗神方》即記載治耳癢外治法一則：“生烏頭一枚，削如棗核大，塞入耳內(nèi)，日換數(shù)次，三五日即愈?！苯陙?，韓金帥[39]等人運用托里消毒散口服聯(lián)合耳內(nèi)鏡下耳凈散噴敷治療真菌性外耳道炎正虛邪戀證療效肯定，且與西藥組對比，在控制復發(fā)率方面優(yōu)勢明顯。張丹丹[40]運用冰薄滴耳液治療真菌性外耳道炎合并細菌感染效果顯著，且治療時間短、治療費用少。葉青[41]等人運用苦參酊劑治療真菌性外耳道炎療效良好、穩(wěn)定，并且可替代3%硼酸酒精滴耳液用于治療真菌性外耳道炎。這些研究充分發(fā)揮了中醫(yī)藥在OEM領(lǐng)域內(nèi)的優(yōu)勢。

7 中西醫(yī)結(jié)合治療OEM

中醫(yī)重在整體，口服中藥治療可以通過調(diào)理體質(zhì)，干燥耳穴，改善外耳微環(huán)境，但療程較長。西醫(yī)治療對于真菌殺滅作用強，但對微環(huán)境的調(diào)理欠佳。彭鄭堅[42]等給予OEM患者氟康唑滴耳液結(jié)合中藥治療，認為結(jié)合中藥類藥物同步治療細菌性中耳炎合并真菌性外耳道炎，具有良好效果和較高的舒適性及依從性，適于臨床推廣應(yīng)用。趙翠青[43]使用婦潔靈外洗劑聯(lián)合派瑞松乳膏治療真菌性外耳道炎，與單用派瑞松作對比，中西醫(yī)結(jié)合組總有效率94.0%，西藥組總有效率84%。認為中西醫(yī)結(jié)合治療真菌性外耳道炎優(yōu)于單用西藥治療。 李麗萍[44]采用局部微波聯(lián)合氟康唑注射液耳浴，結(jié)合口服純中藥清熱散結(jié)膠囊，對照組采用局部微波聯(lián)合氟康唑注射液耳浴，比較兩組療效，結(jié)果治療組總有效率為96.7%，對照組總有效率為70.0%。認為局部治療結(jié)合口服純中藥，起效快，療程短，療效好，副作用小。張秀瑜[45]觀察黃連滴耳液聯(lián)合派瑞松軟膏治療真菌性外耳道炎的療效，與純用派瑞松的西藥組對比，發(fā)現(xiàn)黃連滴耳液聯(lián)合派瑞松軟膏治療真菌性外耳道炎療效顯著。

8 結(jié)語

近年來，真菌病的發(fā)病率逐年上升[46]，OEM作為淺部真菌病的一種，因其發(fā)病部位的特殊，給患者帶來更大的痛苦。但同時，也不斷有高效、安全的藥物和治療方法引入臨床，為OEM的早期治療提供了強有力的保障。近年來，中醫(yī)藥在治療OEM的過程中發(fā)揮了獨特的優(yōu)勢，通過治病求本、辨證施治，在提高治療有效率、改善臨床癥狀上有令人滿意的效果，但對其內(nèi)在機理仍有待研究。綜上所述，中西醫(yī)結(jié)合治療能取長補短，發(fā)揮協(xié)同作用，達到內(nèi)外兼治的目的。因此，在臨床上，應(yīng)綜合評估患者的整體情況，對于合適的患者，可以進行中西醫(yī)結(jié)合治療。