丙種球蛋白無反應型川崎病的治療進展

張思敏，王壘，吳守振

（1.西安醫(yī)學院研究生院，陜西 西安 710068；2.西安市兒童醫(yī)院，陜西 西安 710003 ）

0 引言

川崎?。↘awasaki Disease，KD），又稱皮膚粘膜淋巴結綜合征，是一種以全身血管炎為主的急性、自限性、發(fā)熱性疾病，主要侵犯中小動脈，尤以冠狀動脈為主，并引發(fā)一系列合并癥，如心肌炎、心包積液、心律失常，甚至發(fā)生心肌梗死等[1]。自20世紀70年代日本學者川崎富作首次報道該病以來，世界各地均有報道，且其發(fā)病率呈逐年上升趨勢，好發(fā)人群為5歲以下的嬰幼兒[2]?，F(xiàn)如今KD的病因仍尚不明確，但隨著近年來對KD的大量研究，國內外專家普遍認為KD是遺傳因素、感染因素和免疫因素三方面共同導致的一種疾病[3]。KD的發(fā)病率有明顯的國家和地區(qū)差異，以日本、韓國和中國分布為主[4]。KD一年四季均可發(fā)病，但不同國家和地區(qū)發(fā)病高峰不同，我國以夏季為主，日本和韓國在1月和7-9月居多，美英兩國則是1-3月份發(fā)病率最高[4]。目前川崎病的標準治療方案為發(fā)病前10天內使用2g/kg的丙種球蛋白和80-100mg/kg的阿司匹林[5]，盡管大多數(shù)兒童經過治療后，癥狀可逐步消退恢復至正常，但仍有10%～20%的KD患兒對IVIG無效，且這種患兒更易發(fā)生心血管后遺癥，因此對臨床工作更有挑戰(zhàn)性[5]。因此，充分認識丙種球蛋白無反應型川崎?。↖ntravenous Immunoglobulin-resistant KD）的臨床特征，可以避免耽誤診斷和治療，從而減少冠狀動脈損傷發(fā)生，提高患兒生活質量。

1 發(fā)病機制

1.1 遺傳因素

很多研究支持遺傳因素在川崎病發(fā)病機制中的作用，這包括：同卵雙胞胎的患病一致性風險約為13%，父母有KD病史的兒童的KD發(fā)病率會增加，以及患兒的兄弟姐妹的KD發(fā)病率更高[6]。Onouchi.Y等人在對IVIG無反應和冠狀動脈損害與基因的相關性研究中發(fā)現(xiàn)，單核苷酸多態(tài)性（SNPs）存在于4號染色體的細胞凋亡蛋白酶3（caspase 3）、19號染色體的肌醇1,4,5-三磷酸激酶 -C（inositol 1,4,5-trisphosphate kinase-C）、20號染色體的CD40和8號染色體B細胞淋巴激酶（B-cell lymphoid kinase）等[7-9]。因此，我們可以從基因方面入手，進一步尋找可以治療IVIG無反應型川崎病的個性化藥物，從而減少其并發(fā)癥的發(fā)生。

1.2 感染因素

細菌和病毒感染也被認為是引起川崎病的重要因素。KD有明顯的自限性，并且復發(fā)率低，其經典表現(xiàn)發(fā)熱、皮疹、手足硬腫蛻皮、球結膜充血及口腔粘膜病變類似感染性疾?。ㄈ缦俨《靖腥?、猩紅熱等）表現(xiàn)[10]。KD和眾多的感染性疾病一樣，具有明顯的區(qū)域性和季節(jié)性發(fā)病規(guī)律，并且日韓國家發(fā)病率高于歐美等國家[4]。KD的實驗室檢查結果也符合感染性疾病的特征。有研究顯示，有83%KD患兒有血清C反應蛋白升高，96%的患兒血沉增快，75%的患兒白細胞計數(shù)升高，其他表現(xiàn)包括中性粒細胞增多、正細胞性正色素性貧血和血小板增多[11]。在因川崎病死亡的患兒的尸檢標本中，電鏡研究顯示患兒呼吸道上皮細胞的胞漿包涵體可分離到一種含有RNA和病毒蛋白的聚集物，這表明KD的病原體有可能是一種尚未發(fā)現(xiàn)的RNA病毒，并且該病毒有可能是通過呼吸道傳播途徑進入機體內的[12]。但到目前為止，還是沒有找到特異性的病原體與KD相關。

1.3 免疫因素

大量研究表明KD在急性期存在明顯的免疫激活，因此KD也被認為是免疫系統(tǒng)失調的結果。2013年，我國學者王玉佳等人研究KD患者血清樣本，分析了Th1、Th2細胞因子水平。他們發(fā)現(xiàn) IVIG 治療前 IL-6、IL-20、IFN-γ(干擾素 γ)和TNF-α(腫瘤壞死因子-α)水平升高，IVIG治療后血清IL-6、IL-10和IFN-γ水平迅速下降[13]。最近，也有研究表明在急性KD中Th細胞 (T輔助細胞)和Treg細胞(調節(jié)性T細胞)的失衡。Th17細胞是促炎細胞，激活中性粒細胞、單核細胞和成纖維細胞后分泌IL-6、TNF-α和IL-8等細胞因子，而Treg細胞具有抗炎作用，通過分泌IL-10和TGF-β(腫瘤壞死因子-β)等細胞因子來控制炎癥和自身免疫性疾病的進展。重慶醫(yī)科大學深圳醫(yī)院的史嘉等人研究發(fā)現(xiàn)，急性KD兒童Th17細胞及其細胞因子(IL-17、IL-6、IL-23)水平顯著上調[14]，而Treg細胞及其轉錄因子水平顯著下調。隨后他們提出，這種Th17/ Treg細胞的失衡可能與KD的免疫穩(wěn)態(tài)紊亂有關。這些研究均明細胞因子在KD的發(fā)病機制中起著重要作用。

2 IVIG無反應型川崎病/難治性川崎病的診斷

根據(jù)美國心臟協(xié)會（AHA）2017年的KD指南，IVIG無反應型川崎病的定義是在IVIG治療結束后36h內患兒出現(xiàn)持續(xù)發(fā)熱或發(fā)熱復發(fā)[15]，也稱為難治性川崎?。≧efractory KD）。

3 IVIG無反應型川崎病/難治性川崎病的特點

IVIG無反應型川崎病占全部川崎病的比例為10%～20%，有證據(jù)表明，其發(fā)病率正在呈逐年上升趨勢[16]。與反應型KD相比，難治性川崎病有其獨有的特點，據(jù)研究報道，難治性川崎病患兒冠狀動脈損傷發(fā)病率為反應型KD患兒的9倍，究其原因為難治性川崎病患兒年齡小，其免疫系統(tǒng)發(fā)育不完善，以及心血管器官發(fā)育不成熟[17]。

4 IVIG無反應型川崎病/難治性川崎病的預測因子

由于難治性KD患兒更易發(fā)生冠狀動脈病變，因此，預測IVIG耐藥性和冠狀動脈瘤形成的能力，將會使臨床醫(yī)生在病程早期對高危患者提供更積極的治療，從而降低CAA的發(fā)病率和相關發(fā)病率。國內學者對多篇研究難治性KD危險因素的文章進行Meta分析，從而得出結論：常見的預測因子包括 CRP、ESR、TBil、AST、ALT、pro-BNP和多形核中性粒細胞(PMN)升高[18]。

5 IVIG無反應型川崎病/難治性川崎病的輔助治療

對于難治性KD，治療的目的主要是減少全身和局部血管炎癥，國內外學者提出了包括再次輸注IVIG、糖皮質激素、免疫調節(jié)劑和他汀類藥物等干預措施，如下文所述：

5.1 丙種球蛋白再次輸注

對于IVIG無反應型KD，2017年AHA推薦再次輸注丙種球蛋白，劑量仍為2g/kg。眾所周知，丙種球蛋白作為一種免疫球蛋白，本身具有強大的抗炎作用，常用于許多免疫缺陷及自身免疫性疾病，其治療KD的機制可能為：中和微生物超抗原，促進調節(jié)性T細胞控制炎癥，抑制內皮細胞活化，減少血小板粘附，抑制Fc受體對巨噬細胞的活化等[19,20]。國內研究指出，三分之二的患兒在再次輸注丙種球蛋白后，臨床癥狀和實驗室指標有明顯好轉，但冠狀動脈損傷未有改善[21]。

5.2 糖皮質激素

糖皮質激素是一種傳統(tǒng)的抗炎藥物，常用的包括潑尼松、甲基潑尼松和地塞米松，已被廣泛用于多種兒童疾病，如哮喘、血管炎、腎病綜合征、白血病等[22]。一項關于難治性KD的回顧性研究重新評估了潑尼松降低冠狀動脈損傷的療效，在對初始IVIG無反應的患兒中，注射免疫球蛋白加潑尼松組在治療后1個月CAL的發(fā)生率(24/151,16%)低于注射免疫球蛋白組(39/136,29%;P=0.005)或強的松龍組(22/72,31%;P=0.01)[23]。黃國英專家推薦甲潑尼龍 2mg/（kg·d），分 2 次靜脈滴注，CRP正常時逐漸減停；或大劑量甲潑尼龍10～30mg/（kg·d）靜脈滴注沖擊治療，最大劑量1g/d，連用 3～5d，繼之以潑尼松 2mg/（kg·d）口服，并逐漸減停;總療程2周或以上，劑量及療程根據(jù)病情嚴重程度以及激素反應和依賴程度而決定[24]。

5.3 英夫利昔單抗

2004年Weiss等人首次提出將英夫利昔單抗用于治療難治性川崎病，此后英夫利昔單抗應用于兒童川崎病就愈加頻繁[25]。英夫利昔單抗作為一種TNF-α拮抗劑，其主要作用機制為減輕炎癥及炎癥組織中的細胞數(shù)，對IVIG耐藥的川崎病患者是一種安全、耐受性良好且有效的治療方法，其退熱效果更優(yōu)于第二次使用IVIG退熱的效果，敏感率最高可達到90.9%[26]。目前，國內專家推薦使用5mg/kg，2h緩慢靜滴，一般為單次用藥[24]。

5.4 環(huán)孢素A

環(huán)孢素A作為細胞毒藥物的一種，具有免疫抑制作用，可通過選擇性阻斷鈣調神經磷酸酶的去磷酸化來抑制活化T細胞的功能，從而導致T細胞失活，從而通過降低IL-2來緩解KD患者的高細胞因子狀態(tài)，因此被推薦應用于IVIG無反應型KD的二線治療[27]。目前專家[24]推薦環(huán)孢素A的劑量為 3-5mg/（kg·d），最大劑量為 150mg/d，分兩次口服，從小劑量開始使用，根據(jù)炎癥控制情況決定其使用時間，一般為3-6個月，鑒于環(huán)孢素A對兒童的主要副作用包括腎毒性、肝毒性、高血壓、電解質失衡和癲癇發(fā)作以及低鎂血癥[28]，因此服用期間需監(jiān)測腎功、肝功及電解質。

5.5 環(huán)磷酰胺

環(huán)磷酰胺是主要作用于S期的細胞周期特異性烷化劑，其作用機制為通過影響細胞DNA的合成，從而發(fā)揮細胞毒作用，其對于體液免疫的抑制作用較強，能夠抑制B細胞的增殖和抗體作用，從而減輕炎癥反應[29]。環(huán)磷酰胺的潛在常見不良反應包括：出血性膀胱炎、脫發(fā)、腹瀉、粘膜炎和骨髓抑制，因此臨床醫(yī)生需要監(jiān)測患者的全血計數(shù)、血清電解質以及血清肌酐[29]。目前一部分人認為環(huán)磷酰胺可以用來作為IVIG無反應型川崎病的輔助治療，但對其安全性及療效，仍需要大樣本數(shù)據(jù)及多中心實驗來驗證。

5.6 利妥昔單抗

利妥昔單抗是一種針對CD20的嵌合人鼠單克隆IgG抗體，在大多數(shù)B細胞上表達，它最初被批準用于治療B細胞淋巴瘤，其作用為誘導循環(huán)外周血CD20陽性的B細胞迅速衰竭，從而抑制B淋巴細胞的體液免疫反應，進一步減輕炎癥反應[30]。在初次使用IVIG治療失敗后，利妥昔單抗也可作為難治性KD的二線或三線治療。

5.7 甲氨蝶呤

甲氨蝶呤是一種主要影響葉酸代謝的還原劑，它可以抑制二氫葉酸還原酶，使二氫葉酸不能還原成具有生理活性的四氫葉酸，從而使嘌呤核苷酸和嘧啶核苷酸的生物合成過程受阻，導致DNA的合成受到抑制，因此常被用于治療風濕病和腫瘤疾病[31]。韓國學者[32]在對75名服用甲氨蝶呤（10mg/mm2）的5個月至9.2歲的KD患者的研究中，觀察到這些患兒的最高體溫在治療后24小時內顯著降低，而且患兒的CRP、血沉和白三烯的產生也逐漸降低，從而得出結論，MTX治療IVIG耐藥KD可使患者迅速退熱，改善臨床癥狀，降低KD急性期實驗標志物。因此，甲氨蝶呤也可以作為IVIG耐藥KD的候選治療方法。

5.8 烏司他丁

烏司他丁是一種絲氨酸蛋白酶抑制劑，屬于人類內源性抑炎物質，可穩(wěn)定溶酶體膜、抑制溶酶體內水解酶活性，具有抗炎、抗休克、保護紅細胞及維持血小板正常功能作用，現(xiàn)已廣泛用于胰腺炎、急性肺損傷、膿毒癥、多器官功能障礙綜合征等疾病[33]。有研究表明，在川崎病急性期，前列腺素H2合酶（PHS-2）的mRNA表達顯著增強，使多形核白細胞（PMNL）中的血栓素A2（TXA2）合成活性增加，而PHS-2的上調可以被烏司他丁抑制。因此，烏司他丁可以通過在mRNA水平上抑制新的PHS-2誘導來抑制花生四烯酸PHS代謝[34]。由此可知，烏司他丁治療也可以作為難治性川崎病的二線治療方法。

5.9 阿托伐他汀

阿托伐他汀是羥甲基單酰輔酶A還原酶抑制劑，它的主要作用為抑制肝臟的三甲基戊二酰單酰輔酶A還原酶，從而來抑制膽固醇的生物合成，降低血漿中膽固醇以及血清脂蛋白的濃度，并且通過增加肝細胞表面的低密度脂蛋白受體，來增強低密度脂蛋白的攝取和代謝，因此常被用來治療高脂蛋白血癥以及糖尿病血脂異常，是臨床上公認的強效降脂藥物[35]。S.Blankier等人[36]研究了阿托伐他汀在川崎病小鼠模型中調節(jié)導致血管損傷的免疫應答中的作用，他們得出以下結論：阿托伐他汀以劑量依賴性方式抑制超抗原介導的T細胞活化，通過甲羥戊酸途徑抑制T細胞活化，抑制超抗原介導的TNF-α產生從而抑制TNF-α介導的MMP-9生成等，而之前專家已經探索出川崎病冠脈損傷的致病機制：T細胞活化和增殖、TNF-α的產生和TNF介導的MMP-9的產生，這表明阿托伐他汀能夠抑制KD冠狀動脈損傷的發(fā)展，其可以作為IVIG無反應型KD的一種新型治療藥物。

阿托伐他汀可能導致的副作用分別有肌病和橫紋肌溶解癥，免疫介導的壞死性肌病，肝功能障礙，空腹血糖水平升高以及中樞神經系統(tǒng)毒性等[35]，因此，服用期間須監(jiān)測肌酶以及肝功。

5.10 血漿置換

20世紀20年代，Abell、Rowntree和Turner三人首次報道了一種人工血漿去除動物模型，并將其稱為血漿置換，主要方法為將患者的血液由血泵引出體外，經過血漿分離器，分離出血漿和細胞成分，迅速取出致病血漿及其某些致病因子，再將凈化后的血漿及所需要的置換液回輸?shù)讲∪梭w內[37]。2011年日本學者Hokosaki等人在研究了血漿置換（PE）治療難治性川崎病的長期療效后，建議對于其他選擇（糖皮質激素和英夫利昔單抗等）失敗的難治性川崎病患者，應考慮血漿置換[38]。

經上述可知，IVIG無反應型川崎病是更易損害冠狀動脈的發(fā)熱性疾病，正由于急性期經積極治療后仍有10%～20%的患兒對首次IVIG無反應，因此研究出更有效的治療方法也顯得尤為重要。對于這部分患兒，近幾十年來國內外研究出多種治療方法，如上述提到的再次使用IVIG、糖皮質激素、TNF-α抑制劑（如英夫利昔單抗）、鈣調節(jié)神經蛋白抑制劑（如環(huán)孢素）、環(huán)磷酰胺、血漿置換等。但截至目前，臨床上對于IVIG無反應型川崎病患兒，最常用的治療方案仍為追加IVIG，若仍無效可加用糖皮質激素或英夫利昔單抗等，但這些二線治療方法在川崎病預后中的作用仍不清楚。因此，對于臨床醫(yī)生來說，關于IVIG無反應型川崎病的最佳治療方案仍是我們需要攻克的難題，也期待未來可以通過研究發(fā)現(xiàn)更有效的治療藥物。