甲狀腺功能減退癥中醫(yī)藥研究進(jìn)展

劉力嘉，朱垚*，陸明,2*

（1.南京中醫(yī)藥大學(xué)，江蘇 南京210029；2.南京醫(yī)中數(shù)據(jù)挖掘中心，江蘇 南京 210029）

0 引言

甲狀腺功能減退癥（Hypothyroidism，簡(jiǎn)稱甲減）是由甲狀腺激素合成分泌不足或組織利用不足引起的內(nèi)分泌疾病。近年來(lái)甲減檢出率呈現(xiàn)出逐漸增高的態(tài)勢(shì)。我國(guó)成人甲減（臨床、亞臨床甲減）粗患病率為9.3%，臨床甲減占其中1.1%，女性患病率較男性高[1]。甲減起病隱匿，發(fā)展緩慢，是一種全身低代謝綜合征，病程較長(zhǎng)。臨床多表現(xiàn)為代謝率降低和交感神經(jīng)興奮性下降相關(guān)癥狀。典型癥狀有畏寒、疲勞、體重增加，可累及多系統(tǒng)引起嗜睡、遲鈍、便秘、皮膚干燥、手足腫脹感，女性患者月經(jīng)不調(diào)、不孕，貧血等多種表現(xiàn)，增加患者心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)，病情嚴(yán)重且未及時(shí)診治者可見(jiàn)黏液性水腫昏迷[2-3]。中醫(yī)藥治療甲減有其獨(dú)特的理論與診治方法，值得深入探討研究。

1 現(xiàn)代醫(yī)學(xué)病因

甲狀腺功能減退癥可根據(jù)病因分為原發(fā)性、繼發(fā)性、消耗性甲減以及甲狀腺激素抵抗綜合征。其中原發(fā)性甲減最多見(jiàn)，是由甲狀腺本身病變引起的分泌功能減退，常見(jiàn)病因有自身免疫性甲狀腺炎、甲狀腺切除手術(shù)和甲亢放射性碘治療[2]。垂體或下丘腦病變導(dǎo)致促甲狀腺激素（Thyroid stimulating hormone,TSH）或促甲狀腺激素釋放激素（Thyrotropin-releasing hormone,TRH）釋 放 減少，從而使甲狀腺激素分泌減少的甲減類型稱為繼發(fā)性甲減，又名中樞性甲減。消耗性甲減較為罕見(jiàn)，目前主要認(rèn)為其機(jī)制為過(guò)度表達(dá)Ⅲ型脫碘酶（Type 3 deiodinase,D3）使甲狀腺激素被滅活[4]。甲狀腺激素抵抗綜合征（Resistance to thyroid hormones,RTH）是一種因甲狀腺激素受體基因突變而降低靶器官對(duì)甲狀腺激素的反應(yīng)性的遺傳病[5]，臨床表現(xiàn)存在異質(zhì)性。

2 臨床診斷與治療

診斷原發(fā)性甲減的第一線指標(biāo)是血清TSH和 游 離 T4（Free thyroxine, FT4）、總 T4（Total thyroxine, TT4）。TSH升高、FT4降低提示為原發(fā)性甲減；TSH正常或降低，F(xiàn)T4降低提示為中樞性甲減，需進(jìn)一步做相關(guān)檢查；TSH升高、FT4也升高，且排除垂體腺瘤者，提示為RTH。亞臨床甲減通常無(wú)明顯臨床表現(xiàn)，診斷標(biāo)準(zhǔn)為重復(fù)測(cè)定血清TSH升高且FT4、TT4正常[2]?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)治療甲減以甲狀腺激素的替代療法為主，左旋甲狀腺素（Levothyroxine, L-T4）為首選推薦藥物[2]。臨床劑量需根據(jù)患者個(gè)體病情確定，劑量過(guò)用可出現(xiàn)繼發(fā)性甲亢。一部分患者使用激素替代療法達(dá)到治療標(biāo)準(zhǔn)，但仍有不適癥狀存在，如持續(xù)抑郁，增加自身免疫疾病、心血管疾病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)[3]。且L-T4與降糖藥物、部分降脂藥物、蛋白酶抑制劑等藥物之間可相互作用，聯(lián)合應(yīng)用時(shí)須謹(jǐn)慎[6]。中醫(yī)藥治療甲減可彌補(bǔ)激素替代療法的不足之處。其治療不通過(guò)直接補(bǔ)充甲狀腺素，而是通過(guò)整體調(diào)節(jié)提高組織細(xì)胞的代謝、免疫功能，促進(jìn)甲狀腺分泌激素來(lái)改善癥狀[7-9]?？杀苊饧に貏┝窟^(guò)用，聯(lián)合用藥減效、毒副作用等不良反應(yīng)，且對(duì)甲減合并癥狀具有良好療效。

3 中醫(yī)病名病因

甲狀腺功能減退癥在中醫(yī)理論中無(wú)專名對(duì)應(yīng)，可根據(jù)其臨床癥狀歸為“虛勞”“癭病”“水腫”“癡呆”“心悸”等不同中醫(yī)病名范疇。有醫(yī)家根據(jù)《千金要方》中的五癭病，將甲減伴有甲狀腺腫大者歸為“勞癭”。近年來(lái)，部分學(xué)者[10-11]提出可采用“癭虛”“癭勞”作為統(tǒng)一病名。甲減的發(fā)生多和稟賦不足、飲食勞倦、水土失宜、情志不遂、大病久病失治等有關(guān)。據(jù)王雁[12]、夏仲元[13]等研究，氣虛型、陽(yáng)虛型和氣郁型體質(zhì)的患者在甲減患者中占比較多，且發(fā)病具有一定遺傳傾向。其中氣郁質(zhì)者多與稟賦不足、情志不遂有關(guān)；氣虛、陽(yáng)虛質(zhì)者病因多為飲食不當(dāng)、久病大病等。這提示了臨床治療甲減患者宜綜合考慮體質(zhì)調(diào)理，也提示著陽(yáng)虛、氣虛、氣郁是本病發(fā)生的重要病理基礎(chǔ)。

4 病機(jī)探討

甲減是一種全身低代謝綜合征，能量代謝不足所產(chǎn)生的畏寒、肢冷、乏力、顏面水腫等主要癥狀與中醫(yī)理論中的陽(yáng)虛證表現(xiàn)一致。腎陽(yáng)乃人一身之元陽(yáng)，可溫煦臟腑官竅，腎陽(yáng)虛則易累及脾、心等臟腑，引起一系列虛寒性病證。故而既往文獻(xiàn)中多以脾腎陽(yáng)虛作為甲減的核心病機(jī)。王旭教授認(rèn)為甲減病久陽(yáng)氣不運(yùn)，氣化、運(yùn)化失司，可產(chǎn)生痰濁、水濕、瘀血等一系列繼發(fā)病因，抑或陽(yáng)損及陰致陰陽(yáng)兩虛。主要病變臟腑在腎、脾，可涉及心、肝。病機(jī)虛實(shí)夾雜[14]。景錄先教授以“陽(yáng)虛為本，病理產(chǎn)物為標(biāo)”作為病機(jī)基礎(chǔ)，將甲減分為脾腎陽(yáng)虛、心腎陽(yáng)虛、心脾兩虛、陰陽(yáng)兩虛、痰瘀互結(jié)型[15]。陳如泉教授認(rèn)為甲減所引起的并發(fā)癥也多建立在此病機(jī)基礎(chǔ)上。如陽(yáng)虛水行不利，痰濕蒙竅，易引起神經(jīng)系統(tǒng)異常，出現(xiàn)健忘、嗜睡；血行不利，痰瘀內(nèi)蘊(yùn)，可表現(xiàn)為高血脂、冠心病[16]；脾腎陽(yáng)虛則氣血生化無(wú)權(quán)，血虛血瘀，引起貧血[17]等癥狀。

部分醫(yī)家認(rèn)為在本病早期，病機(jī)核心臟腑在肝、脾而非在腎，病機(jī)以氣郁、氣虛為主。高天舒教授[18]提出甲減患者初期雖符合診斷標(biāo)準(zhǔn)，但臨床癥狀除情志抑郁等癥狀外，少見(jiàn)陽(yáng)虛證候，至中后期方見(jiàn)肝郁脾虛，累及腎陽(yáng)。疾病早期應(yīng)以肝郁作為重要病機(jī)，總體可分肝郁、脾虛、腎虛三期辨治。魏軍平教授[19]也認(rèn)為本病為從肝至脾及腎的發(fā)病過(guò)程，早期多見(jiàn)肝郁氣滯；隨后脾氣虛損，釀痰生濕；后期則多表現(xiàn)為脾腎氣虛，病理產(chǎn)物更為明顯。馮建華教授[20]認(rèn)為脾氣虧虛的病機(jī)穿插于甲減全程。氣虛為陽(yáng)虛之漸，氣虛則溫煦不足，出現(xiàn)畏寒肢冷、臟腑功能衰退等陽(yáng)虛表現(xiàn)。腎陽(yáng)虧虛的表現(xiàn)于早、中期并不明顯。故應(yīng)將脾氣虧虛作為原發(fā)性甲減的基本病機(jī)。

還有部分醫(yī)家從其他角度論治甲減，如汪悅教授從少陰寒化的角度認(rèn)識(shí)甲減，認(rèn)為《傷寒論》中少陰寒化的病機(jī)本質(zhì)、表現(xiàn)，少陰經(jīng)循行部位癥狀，以及少陰病“脈微細(xì)”“但欲寐”的提綱證等均與甲減一致。治療從經(jīng)方著手療效明顯[21]。陳如泉教授重視辨病與辨證相結(jié)合[11]，認(rèn)為不同疾病所導(dǎo)致的甲減狀態(tài)病機(jī)偏重有所不同。如橋本甲狀腺炎所致甲減態(tài)常表現(xiàn)為肝腎陽(yáng)虛證，亞甲炎所致甲減態(tài)可辨為陽(yáng)虛痰凝證，131I或甲狀腺切除治療后當(dāng)屬陰陽(yáng)兩虛證。

5 治法方藥

綜上病機(jī)論述，常見(jiàn)甲減證型有陽(yáng)虛為基礎(chǔ)的脾腎陽(yáng)虛型、心腎陽(yáng)虛型、陽(yáng)虛水泛型；以肝脾兩臟為主要病變臟腑的肝郁氣滯型、脾胃氣虛型；病程后期則常見(jiàn)陰陽(yáng)兩虛型、痰瘀互結(jié)型。相應(yīng)的治法可分為溫陽(yáng)利水；疏肝健脾；蠲痰化瘀三大部分。

5.1 溫陽(yáng)利水

治療陽(yáng)虛型甲減患者常用附子、仙茅、淫羊藿等溫陽(yáng)藥。多以二仙湯、腎氣丸、半硫丸等溫陽(yáng)類方劑作為基礎(chǔ)方進(jìn)行治療。不少醫(yī)家將治療瘡瘍陰證的陽(yáng)和湯運(yùn)用到橋本甲減的治療中，可有效改善甲狀腺功能[22]。李海洋等[23]自擬溫腎補(bǔ)虛方臨床治療有效，實(shí)驗(yàn)證明該方較優(yōu)甲樂(lè)在改善甲減大鼠飲食量、體質(zhì)量、肛溫的效果上更好，且在對(duì)改善甲減所致膽固醇、低密度脂蛋白異常上優(yōu)于西藥。可以使甲減大鼠睪丸的甲狀腺激素受體表達(dá)增加，促進(jìn)性腺軸功能恢復(fù)[24]。林蘭教授[25]在使用溫陽(yáng)法治療甲減時(shí)喜用血肉有情之品，且常以六味地黃丸為基礎(chǔ)方加用溫陽(yáng)藥，以達(dá)陰中求陽(yáng)之效，收效明顯。

陽(yáng)虛水液代謝失常者，多見(jiàn)肢腫面浮，嚴(yán)重者見(jiàn)黏液性水腫昏迷。常在溫陽(yáng)基礎(chǔ)上合以利水，用車(chē)前子、浮萍、冬瓜皮[26]等藥，方可選用真武湯、五皮飲等。金實(shí)教授分部、分期辨治甲減所致水腫，顏面浮腫用苓桂浮萍湯；腹脹、下肢腫脹，用五皮散加減；水腫消退之緩解期，用防己黃芪湯善后調(diào)理，治療效果滿意[27]。戴恩來(lái)教授[28]用濟(jì)生腎氣丸治療甲減水腫，且遵循“久病入絡(luò)”“血不行則為水”的理論，改澤瀉為澤蘭，加用陳皮、沒(méi)藥、丹參等藥兼祛痰瘀，效果明顯。

5.2 疏肝健脾

肝郁不疏是甲狀腺疾患的常見(jiàn)起因，情志失調(diào)也容易加重病患，治療常以四逆散、逍遙散以疏肝解郁，可選用枳殼、香附、砂仁等藥[26]。王行寬[29]教授常以四逆散為基礎(chǔ)方疏肝開(kāi)郁，且注重治肺，用百合潤(rùn)肺養(yǎng)陰，配紫蘇葉養(yǎng)肺胃之氣，以達(dá)佐金制木之效。王耀立[30]使用半夏厚樸湯進(jìn)行隨機(jī)對(duì)照臨床研究，結(jié)果表明半夏厚樸湯可改善痰氣交阻證亞臨床甲減患者的病理狀態(tài)。

甲減病機(jī)偏于脾胃虛弱者，治療應(yīng)補(bǔ)氣健脾，常用參苓白術(shù)散、黃芪建中湯等。補(bǔ)中益氣湯作為升陽(yáng)舉陷之代表方，臨床不少醫(yī)家應(yīng)用此方治療甲減。楊君慧[31]以加味補(bǔ)中益氣湯配合L-T4治療甲減，可有效改善癥狀，且安全性高。柏力萄[32]等基于整合藥理學(xué)平臺(tái)研究顯示補(bǔ)中益氣湯可能通過(guò)干預(yù)STAT5A對(duì)甲減起到干預(yù)作用，通過(guò)調(diào)控JAK/STAT通路保護(hù)甲狀腺組織。蘇建華[33]使用補(bǔ)氣健脾的甘草人參湯治療甲減亦取得良好療效。滕濤[34]等自擬參芪膏治療氣虛質(zhì)亞臨床甲減患者，服用膏方組與口服優(yōu)甲樂(lè)組相比，中醫(yī)證候積分、甲狀腺功能指標(biāo)均明顯改善。

5.3 蠲痰化瘀

甲減后期或甲狀腺術(shù)后常見(jiàn)氣陰兩虛、陰陽(yáng)兩虛證，治療可選用生脈散益氣養(yǎng)陰，藥物多選用黃芪、白術(shù)、生地、玄參等[35]。陰陽(yáng)兩虛者可選用龜鹿二仙膠，或于養(yǎng)陰藥中少用溫陽(yáng)藥、大批溫陽(yáng)藥中加用養(yǎng)陰藥，使陰陽(yáng)互根互長(zhǎng)。癭勞日久不愈，氣機(jī)郁滯，痰瘀互結(jié)，可引起多種并發(fā)癥，治宜在溫陽(yáng)基礎(chǔ)上行氣化痰祛瘀。用法半夏、橘紅等燥濕化痰，當(dāng)歸、牛膝、乳香等活血化瘀[29]。如陳如泉教授[16]常選用蠲痰化濕的二術(shù)四苓湯、清消飲治療血脂異常，用滌痰湯、孔圣枕中丹等治療神經(jīng)病變等等。

此外，從中醫(yī)辨治的角度來(lái)看，替代療法所使用的甲狀腺素屬于辛溫燥熱之品。部分患者服用L-T4后甲狀腺功能指標(biāo)正常，但仍會(huì)出現(xiàn)煩躁、惡熱、多夢(mèng)、心悸等不適癥狀。辨證多屬于心肝火旺證。蒲蔚榮[36]以涼肝清心法選用丹梔逍遙散加味治療，臨床研究相關(guān)癥狀緩解率達(dá)到90%。上述治法方藥在臨床治療時(shí)應(yīng)當(dāng)靈活運(yùn)用，甲減患者臨床表現(xiàn)多以虛象為主，亦有虛實(shí)夾雜、實(shí)象明顯者，需要根據(jù)患者具體情況辨治，不可一味溫補(bǔ)。在溫補(bǔ)的同時(shí)應(yīng)做到補(bǔ)中有行，扶正祛邪并舉。甲減病程長(zhǎng)，治療用藥不可操之過(guò)急，絕不主張大辛大熱、溫補(bǔ)峻劑的長(zhǎng)期過(guò)量使用[37]。長(zhǎng)期服藥的患者，后期可考慮應(yīng)用藥效穩(wěn)定、口味好、攜帶方便的膏方、丸劑進(jìn)一步鞏固療效，提高患者的服藥依從性。

6 外治方法

近年來(lái)，有關(guān)中醫(yī)外治法治療甲減的研究多以針灸、穴位貼敷療法為主要研究對(duì)象，且大多以溫補(bǔ)為治療原則。推拿、藥物熏洗等外治法相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道不多。針灸具有調(diào)理陰陽(yáng)、扶正祛邪的作用。治療以陽(yáng)虛為主要病機(jī)的甲減患者可采用具有溫?zé)嶙饔玫臏蒯樉?、火針治法。選穴多以任督脈、脾胃腎經(jīng)穴位為主，常用穴有脾俞、腎俞、關(guān)元、足三里、大椎、命門(mén)，可隨癥配合理氣活血的太沖、血海等穴位[38]。張靜毅[39]使用溫針灸治療脾腎陽(yáng)虛型亞臨床甲減，可明顯降低患者TSH、TPOAb水平，改善癥狀。臨床針刺也可選用撳針療法（埋針?lè)ǎ?，能延長(zhǎng)針感時(shí)間，且不影響患者的日?；顒?dòng)。劉竹林[40]采用膏方聯(lián)合撳針療法治療亞臨床甲減患者，選取耳穴三焦、脾、腎和大椎、至陽(yáng)、命門(mén)六穴，留針持續(xù)刺激，可顯著降低患者血清TSH水平，改善血脂異常。高樹(shù)中教授基于中醫(yī)尺膚理論確定“尺甲”穴定位，臨床驗(yàn)證 “尺甲”穴埋針配合隔藥灸臍法可使脾腎陽(yáng)虛型甲減患者癥狀明顯改善[41]。

穴位貼敷也是常用中醫(yī)外治法，治療甲減多以溫陽(yáng)法取效，常選用附子、肉桂、干姜、川椒等辛溫藥物，可通過(guò)透皮吸收、刺激穴位及經(jīng)絡(luò)傳導(dǎo)發(fā)揮藥效。組方中的辛溫發(fā)散藥物，可能對(duì)局部皮膚產(chǎn)生刺激，皮膚敏感的患者使用時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎[42]。趙瑩等[43]自制扶脾通陽(yáng)貼治療亞臨床甲減，治療組患者甲狀腺功能、中醫(yī)證候積分較前改善。馮文煦[44]依據(jù)“冬病夏治”治療原則，在夏季三伏天期間采用穴位貼敷療法，治療陽(yáng)虛型甲減療效滿意。針灸、穴位貼敷等中醫(yī)外治法可調(diào)整患者體質(zhì)，體病同調(diào)，尤其對(duì)于亞臨床甲減的治療具有較大實(shí)用價(jià)值，可防止其進(jìn)展為甲減狀態(tài)。

7 小結(jié)

中醫(yī)藥治療甲減理論獨(dú)特，對(duì)于臨床甲減及其兼癥、亞臨床甲減以及激素替代治療不良反應(yīng)等均有良好療效。目前甲狀腺激素的長(zhǎng)期替代是本病的主要治療方法，甲減患者常須終身服藥。臨床中醫(yī)應(yīng)在中西醫(yī)結(jié)合的基礎(chǔ)上發(fā)揮中醫(yī)治療的最大優(yōu)勢(shì)，治療重點(diǎn)在于解決激素替代療法副作用，甲減并發(fā)癥。應(yīng)重視膏劑、丸劑的應(yīng)用以便利患者長(zhǎng)期服藥、調(diào)整體質(zhì)，提高依從性。對(duì)于亞臨床甲減的患者，應(yīng)充分發(fā)揮辨體-辨證整體治療的中醫(yī)特色，配合使用針灸、穴位貼敷等中醫(yī)外治法，防止其進(jìn)展為甲減狀態(tài)?，F(xiàn)階段有關(guān)甲減中醫(yī)外治法的臨床研究多針對(duì)脾腎陽(yáng)虛型這一類型，治療證型較單一，缺少多角度研究。有關(guān)中醫(yī)藥治療甲減的具體效用機(jī)制、如何制定具體的病證結(jié)合指南、將西醫(yī)指標(biāo)與中醫(yī)辨證相結(jié)合等，也有待進(jìn)一步探究。