白大衣高血壓治療及預(yù)后的研究

劉金婷，李彬

（1.天津中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院心血管科，天津 300381；2.國(guó)家中醫(yī)針灸臨床醫(yī)學(xué)研究中心，天津 300381）

0 引言

臨床通常將患者在診室中血壓升高，診室外血壓正常的現(xiàn)象稱(chēng)為白大衣高血壓（White Coat Hypertension,WCH）[1,2]。這一定義最初僅限于未接受治療的個(gè)體，最近已擴(kuò)展到定期服用降壓藥物的人群。2018年歐洲高血壓學(xué)會(huì)/歐洲心臟病學(xué)會(huì)（ESH/ESC）[3]指南提出WCH需要依靠診室血壓和24小時(shí)動(dòng)態(tài)血壓（或家庭血壓）進(jìn)行診斷，即診室收縮壓≥140 mm Hg和/或舒張壓≥90 mm Hg，且24小時(shí)平均血壓＜130/80mmHg或家庭自測(cè)血壓均值＜135/85mmHg。WCH患病率在不同的研究中也不盡相同，但在診室高血壓人群中患病率可達(dá)30%-40%，此外在女性，年長(zhǎng)者，不吸煙者之中更為常見(jiàn)[3]。

自20世紀(jì)80年代被提出以來(lái)，WCH一直未得到足夠的重視。直至諸多高質(zhì)量研究接踵而至，證實(shí)了WCH與代謝異常、靶器官損害和心血管事件風(fēng)險(xiǎn)密切相關(guān)，盡管這些風(fēng)險(xiǎn)低于原發(fā)性高血壓（Essential Hypertension, EH）患者，但較血壓正常人群仍升高[4-9]。WCH的不良預(yù)后被關(guān)注后，隨之而來(lái)的就是對(duì)于WCH治療的探討，本文將近年來(lái)國(guó)內(nèi)外有關(guān)探討WCH的發(fā)病機(jī)制、預(yù)后及治療文章做一綜述，為更好地認(rèn)識(shí)及治療WCH提供參考。

1 病因和發(fā)病機(jī)制

盡管WCH的病因和發(fā)病機(jī)制目前尚未闡明，但針對(duì)WCH的臨床研究卻不在少數(shù)，下文結(jié)合EH的病因及發(fā)病機(jī)制，簡(jiǎn)要探討WCH與EH發(fā)病機(jī)制的異同。

1.1 氧化應(yīng)激

氧化應(yīng)激是指機(jī)體氧化劑水平和類(lèi)型顯著超過(guò)穩(wěn)態(tài)，造成組織損傷的一種病理反應(yīng)。Y?ld?r?m對(duì)40例健康人群組，36例WCH組和40例EH組進(jìn)行的橫斷面研究顯示[10]，EH組和WCH組體內(nèi)氧化劑（如高級(jí)蛋白氧化產(chǎn)物、蛋白質(zhì)羰基、缺血修飾白蛋白、尿8-羥基-2’-脫氧鳥(niǎo)苷）水平較健康人群組顯著升高（P＜0.001），而抗氧化劑（如總硫醇）水平明顯降低（P＜0.001）。氧化應(yīng)激反應(yīng)會(huì)導(dǎo)致大量活性氧釋放，促進(jìn)血管收縮和重構(gòu)，增加體循環(huán)血管阻力，引起血壓升高[11]。此外還可激活煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶和絲裂原活化蛋白激酶，觸發(fā)細(xì)胞凋亡、炎癥和血管細(xì)胞增殖[12,13]。

1.2 內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙

內(nèi)皮細(xì)胞是血管張力的主要調(diào)節(jié)者[14]。內(nèi)皮細(xì)胞可以分泌多種血管活性物質(zhì)，如一氧化氮（NO）、前列環(huán)素、內(nèi)皮素1（ET-1）等，其中NO和ET-1是調(diào)節(jié)血壓最重要的物質(zhì)[15]。對(duì)納入的128例健康人群、115例WCH者、132例EH患者的研究[16]分析發(fā)現(xiàn)EH組和WCH組的NO含量 分 別 為（60.41±7.06）μmol/L；（65.43±8.35）μmol/L均顯著低于正常組（69.85±9.72）μmol/L，ET-1 含 量（49.04±6.93）ng/L；（45.63±6.76）ng/L均顯著高于正常組（39.83±5.31）ng/L。NO通過(guò)激活鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶和促使環(huán)磷酸鳥(niǎo)苷生成，導(dǎo)致血管平滑肌松弛[14,17]，ET-1通過(guò)激活血管平滑肌中的ET-A受體，導(dǎo)致血管收縮。正常健康人體內(nèi)NO及ET-1功能處于一種動(dòng)態(tài)平衡中，一旦平衡發(fā)生紊亂或破壞，會(huì)損害內(nèi)皮細(xì)胞結(jié)構(gòu)和功能[18]，導(dǎo)致微血管系統(tǒng)功能改變，主要表現(xiàn)為血管收縮，血壓升高[11]。

氧化應(yīng)激和內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙在EH和WCH發(fā)病機(jī)制中并不是獨(dú)立存在的，而是密切聯(lián)系的，將二者與EH和WCH聯(lián)系起來(lái)的中心因素便是NO的利用度降低。氧化應(yīng)激繼發(fā)于活性氧（ROS）的釋放，ROS和NO結(jié)合會(huì)產(chǎn)生毒性物質(zhì)-過(guò)氧亞硝酸鹽，導(dǎo)致NO的生物利用度降低，從而引起內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙[19]。但上述研究顯示高血壓患者的氧化應(yīng)激和內(nèi)皮功能障礙程度均較WCH者更為嚴(yán)重。

1.3 自主神經(jīng)功能失衡

自主神經(jīng)功能可以依靠血壓和心率變異性來(lái)評(píng)估，其中從頻域功率譜分析得出的低頻（Low Frequency，LF）、高頻（High Frequency，HF）和 LF/HF值最為重要。LF反映交感神經(jīng)和副交感神經(jīng)活動(dòng)，HF主要反映副交感神經(jīng)活動(dòng)。LF/HF比值是判斷交感神經(jīng)和副交感神經(jīng)活動(dòng)是否平衡的指標(biāo)[20]。自主神經(jīng)通過(guò)調(diào)節(jié)壓力反射從而使機(jī)體血壓變化。在對(duì)415例研究對(duì)象（189例正常血壓者，198例EH，28例WCH者）分析中發(fā)現(xiàn)，HF值EH者＞正常血壓者＞W(wǎng)CH者，LF/HF值WCH者＞正常血壓組者＞EH者。這表明WCH和高血壓副交感神經(jīng)活動(dòng)受抑制，交感神經(jīng)活動(dòng)增強(qiáng)[21]。但WCH副交感神經(jīng)系統(tǒng)活動(dòng)受抑制的程度和自主神經(jīng)系統(tǒng)功能失衡程度均較高血壓更為嚴(yán)重。

1.4 胰島素抵抗

胰島素抵抗是指機(jī)體對(duì)胰島素生物學(xué)反應(yīng)低于預(yù)計(jì)正常水平的現(xiàn)象[22]。日本Ohasama研究[23]納入268例正常血壓者、90例WCH患者及59例EH患者，結(jié)果顯示EH組及WCH組胰島素抵抗指數(shù)（1.66±1.15；1.47±0.81）明顯高于正常血壓組（1.20±0.71），且EH患者胰島素抵抗程度較WCH者更嚴(yán)重。胰島素抵抗通過(guò)增加腎臟鈉潴留、激活交感神經(jīng)系統(tǒng)、增加外周和腎血管阻力等途徑引起血壓升高[24,25]。但Ohasama研究存在納入病例數(shù)過(guò)少、OGTT僅測(cè)量一次等局限性，還需開(kāi)展大樣本研究進(jìn)一步分析WCH患者胰島素抵抗問(wèn)題。

2 WCH的靶器官損害

2.1 心室重構(gòu)

WCH患者診室血壓升高多由于交感神經(jīng)活動(dòng)增加引起，進(jìn)而調(diào)節(jié)心肌細(xì)胞生長(zhǎng)變化，促使心室重構(gòu)。米蘭大學(xué)Cuspidi教授團(tuán)隊(duì)發(fā)表了一篇關(guān)于WCH患者心臟結(jié)構(gòu)和功能變化的Meta分析[26]，包括歐洲、亞洲、北美洲等地的25項(xiàng)研究，共2493例健康人群，1705例WCH者和3184例EH患者，年齡在33～70歲。結(jié)果顯示，左心室質(zhì)量指數(shù)（LVMI）在健康人群組（88.05±2.5）g/m2，WCH 組（95.72±1.8）g/m2，EH 組（109.2±2.5）g/m2逐步增高；舒張?jiān)缙?舒張晚期二尖瓣峰值流速（E/A）在健 康人 群組（1.17±0.07），WCH組（1.07±0.07），EH 組（0.99±0.11）逐步降低。這說(shuō)明EH患者和WCH者左室肥厚和左室舒張功能不全的風(fēng)險(xiǎn)均顯著高于正常人。WCH患者短暫性血壓波動(dòng)與LVMI之間存在顯著關(guān)聯(lián)，血壓的增高導(dǎo)致心臟后負(fù)荷增加，從而刺激心肌細(xì)胞肥厚以維持射血功能，進(jìn)而導(dǎo)致左室舒張末期容積增加，造成左室舒張功能不全，增加心力衰竭的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[26-28]。

2.2 動(dòng)脈硬化

動(dòng)脈硬化的發(fā)展要早于血壓升高，同時(shí)血壓升高會(huì)導(dǎo)致內(nèi)皮功能持續(xù)紊亂，管腔直徑減小，血管順應(yīng)性降低，反過(guò)來(lái)加速動(dòng)脈硬化發(fā)展，如此形成閉環(huán)，造成惡性循環(huán)。一項(xiàng)納入1538例WCH患者和3582例正常血壓者的薈萃分析[29]顯示，成人組（≥18歲）中WCH者的脈搏波傳導(dǎo)速度（PWV）顯著高于正常血壓組（P＜0.001；95% CI：0.46-0.87），但在青少年組（＜18歲）未見(jiàn)顯著性差異（P = 0.253；95% CI：-0.39-0.61），可能因?yàn)榍嗌倌闣CH患病時(shí)間較短，從而動(dòng)脈硬化程度較低。綜上結(jié)果說(shuō)明動(dòng)脈僵硬度與WCH顯著相關(guān)，WCH與動(dòng)脈硬化相互影響，誘發(fā)心臟、腎臟和大腦微循環(huán)損傷，促進(jìn)心血管疾病發(fā)生[30]。

2.3 腎功能損傷

腎功能損傷可以表現(xiàn)為機(jī)體出現(xiàn)蛋白尿、腎小球?yàn)V過(guò)率降低、肌酐增高等。Hata在日本Hisayama研究[31]基礎(chǔ)上納入了2974名研究對(duì)象，包括1295名男性和1679名女性，年齡均在40歲以上，各組人群占比分別為：正常人群組（46.7%），WCH 組（7%），高 血 壓 組（24.7%），另外21.6%為隱匿性高血壓組。分析發(fā)現(xiàn)EH組和WCH組的肌酐值（31.6mg/g；20.2mg/g）顯著高于正常人群組（12.5mg/g）。EH組和WCH組的蛋白尿患病率（44.3%；26.3%）亦顯著高于正常血壓組（14.1%）。因此WCH與肌酐增高，蛋白尿顯著相關(guān)，腎功能損傷是高血壓重要的靶器官損害之一，已被證明與心血管疾病和死亡相關(guān)[32]。但此研究為橫斷面研究，無(wú)法確定WCH與腎功能損傷之間的因果關(guān)系，仍需進(jìn)行前瞻性研究來(lái)確認(rèn)二者關(guān)系。

3 WCH預(yù)后

Franklin基于IDACO數(shù)據(jù)庫(kù)[33]納入了653名WCH者和653名健康人群，平均隨訪10.6年后，研究顯示W(wǎng)CH者的心血管事件發(fā)生率與健康人群差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P= 0.80）。但有研究得出了相反的結(jié)論。賓夕法尼亞大學(xué)Cohen教授在《AnnInternMed》雜志上發(fā)表了一項(xiàng)評(píng)估WCH患者預(yù)后的大型薈萃分析[5]，共包括27項(xiàng)臨床研究，涉及美國(guó)、意大利、中國(guó)、日本等9個(gè)國(guó)家的64273例受試者，年齡分布在43～72歲，隨訪時(shí)間3～19年。此研究顯示W(wǎng)CH患者心血管事件風(fēng)險(xiǎn)(HR：1.36；95%CI：1.03～2.00)，全 因 死 亡 率 (HR：1.33；95%CI：1.07～1.67)，心血管疾病死亡率 (HR：2.09；95%CI：1.23～4.48)均較正常人群顯著增加，其心血管事件定義包括冠心病、充血性心力衰竭、中風(fēng)、短暫性腦缺血發(fā)作等。這項(xiàng)涉及地域廣、人群多的大型研究更能力證WCH的不良預(yù)后。因此，可以肯定WCH患者存在較大心血管事件風(fēng)險(xiǎn)，預(yù)后不良。

4 WCH患者是否需要治療

諸多研究已經(jīng)證實(shí)了WCH患者會(huì)存在靶器官損害及不良預(yù)后，但目前仍無(wú)前瞻性隨機(jī)臨床試驗(yàn)證明降壓治療對(duì)WCH患者的心血管預(yù)后有良好效果。探究WCH的治療進(jìn)而成為臨床亟待解決的問(wèn)題。

4.1 非藥物治療

隨著心血管疾病預(yù)防關(guān)口的提前，“一級(jí)預(yù)防”甚至“零級(jí)預(yù)防”逐步被重視，這就需要控制危險(xiǎn)因素的發(fā)生[9]，因此可以引導(dǎo)患者飲食習(xí)慣和生活方式的改變。此外需要加強(qiáng)心理情緒調(diào)控，心理學(xué)教授Cobos認(rèn)為焦慮可能是WCH的發(fā)病機(jī)制之一，因此她建議醫(yī)生要對(duì)WCH患者進(jìn)行有效溝通和移情，減少患者就診時(shí)的焦慮，從而減輕WCH患者心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)，溝通方式可以分為語(yǔ)言溝通和非語(yǔ)言溝通（如溫暖的聲調(diào)、適當(dāng)?shù)难凵窠佑|、手臂上的撫摸等），在傳遞情感過(guò)程中均起著重要作用[34]。

4.2 藥物治療

Hubkova指出[35]正常體重指數(shù)的WCH患者出現(xiàn)睡眠呼吸障礙，可以使用非常低劑量血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑與非藥物療法（如針灸、冥想、運(yùn)動(dòng)等）相結(jié)合，會(huì)極大地改善WCH和提高整體生活質(zhì)量。Cuspidi建議[36]伴有腎功能不全（微量白蛋白尿和/或腎小球?yàn)V過(guò)率在30～60mL/min）和/或2型糖尿病以及存在亞臨床靶器官損害的WCH患者可以使用藥物治療。但這兩種建議缺乏臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)支撐。

2018ESC/ESH指南[3]同樣建議通過(guò)改善生活方式，定期隨訪（Ⅰ類(lèi)推薦）和服用降壓藥物（Ⅱa類(lèi)推薦）來(lái)管理WCH，但兩類(lèi)推薦證據(jù)等級(jí)均低（C級(jí)）。無(wú)獨(dú)有偶，F(xiàn)aria等學(xué)者[37]在對(duì)617名WCH患者隨訪（中位數(shù)72個(gè)月）中發(fā)現(xiàn)服用降壓藥物超過(guò)6個(gè)月的患者與從未服過(guò)降壓藥物或服藥少于三個(gè)月的患者相比，心血管事件發(fā)生率卻差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.42)，這項(xiàng)研究說(shuō)明降壓藥未降低WCH患者的心血管事件風(fēng)險(xiǎn)。因此WCH患者是否應(yīng)服用降壓藥目前仍無(wú)定論，抗高血壓治療是否可以降低WCH患者心血管事件風(fēng)險(xiǎn)也尚未可知，這就使得WCH治療無(wú)從下手。病人按常規(guī)高血壓的治療方法用藥，會(huì)造成過(guò)度治療，甚至引起心腦血管缺血事件的發(fā)生[34]。反之有研究又表明如果不加治療則預(yù)后不良[35-37]，所以WCH的治療原則和方法陷入難題。2019年Okorie等發(fā)布了一項(xiàng)多中心隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（HYVET-2）的研究方案[38]，將在英國(guó)全科醫(yī)學(xué)中心招募100例年齡≥75歲的WCH患者，隨機(jī)分為吲達(dá)帕胺組、培哚普利組和對(duì)照組（不予干預(yù)），隨訪52周，以心血管終點(diǎn)事件為研究目標(biāo)，此研究的進(jìn)程及結(jié)果也將持續(xù)被關(guān)注。

5 小結(jié)

目前已有大型研究證實(shí)WCH不加干預(yù)則導(dǎo)致心血管事件風(fēng)險(xiǎn)顯著增高，然而抗高血壓治療方式是否可以改善WCH預(yù)后仍未確定。關(guān)于降壓治療是否以及能在多大程度上影響WCH心血管結(jié)局，現(xiàn)有信息非常有限。由于心血管風(fēng)險(xiǎn)在WCH個(gè)體之間存在顯著差異，因此應(yīng)對(duì)心血管風(fēng)險(xiǎn)因素進(jìn)行綜合評(píng)估，對(duì)心血管風(fēng)險(xiǎn)較高的WCH人群需要關(guān)注靶器官損害及密切隨訪。臨床缺乏對(duì)WCH患者早期干預(yù)獲益的大樣本高質(zhì)量研究，迫切需要研究人員針對(duì)WCH患者開(kāi)展試驗(yàn)項(xiàng)目。