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    沙庫(kù)巴曲纈沙坦治療急性失代償射血分?jǐn)?shù)降低心力衰竭患者的有效性和安全性*

    2022-11-18 13:47:30何云李小紅張燕肖慶楊小玲丁娟陳國(guó)柱周音頻吳鳳
    西部醫(yī)學(xué) 2022年11期
    關(guān)鍵詞:心源性射血安全性

    何云 李小紅 張燕 肖慶 楊小玲 丁娟 陳國(guó)柱 周音頻 吳鳳

    (1.重慶康華眾聯(lián)心血管病醫(yī)院心內(nèi)科,重慶 400025;2.重慶陸軍軍醫(yī)大學(xué)新橋醫(yī)院腫瘤科,重慶,400037;3.重慶醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院心血管內(nèi)科,重慶 400010;4.重慶涪陵中心醫(yī)院心血管內(nèi)科,重慶 408099;5.重慶市南川宏仁醫(yī)院心血管內(nèi)科,重慶 408499)

    心力衰竭(Heart failure, HF)的預(yù)防和治療是全球性難題,該病以高發(fā)病率、高病死率、高住院率和生活質(zhì)量差為臨床特點(diǎn)。血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(Angiotensin converting enzyme inhibitor, ACEI)、血管緊張素受體拮抗劑(Angiotensin receptor blocker, ARB)、β-受體阻斷劑和鹽皮質(zhì)激素可有效降低射血分?jǐn)?shù)降低心力衰竭(Heart failure with reduced ejection fraction, HFrEF)心源性死亡和HF住院率[1-4]。ACEI/ARB、β-受體阻斷劑、醛固酮受體拮抗劑被指南推薦為抗HF治療的“金三角”[5]。然而,HF患者的預(yù)后極差,住院期間、1月、1年及5年病死率分別為4.1%、10.4%、22.0%和42.3%[6]。里程碑PARADIGM-HF研究顯示沙庫(kù)巴曲纈沙坦(Sacubitril/Valsartan,S/V)可有效降低慢性穩(wěn)定性的門診HFrEF患者的住院率和病死率[7]。PIONEER-HF研究進(jìn)一步證實(shí)了急性失代償心力衰竭(Acute decompensated heart failure, ADHF)住院HFrEF患者血流動(dòng)力學(xué)“穩(wěn)定”后,S/V治療組的時(shí)間-平均N端腦肽前體(NT-proBNP)水平降低顯著大于依那普利治療組,為S/V改善ADHF患者預(yù)后奠定了基礎(chǔ)[8]。國(guó)內(nèi)外指南一致推薦了S/V應(yīng)用于 HFrEF患者的治療[9-10]。但臨床實(shí)踐中對(duì)ADHF患者啟動(dòng)S/V的安全性和有效性尚缺乏,本研究擬定采用前瞻性非隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)方法,以臨床實(shí)踐中合并復(fù)雜的伴隨疾病和用藥背景的ADHF住院患者為研究對(duì)象,探索較ACEI/ARB,S/V治療射血分?jǐn)?shù)降低ADHF患者的有效性和安全性。

    1 資料與方法

    1.1 一般臨床資料 研究對(duì)象為ADHF的HFrEF住院患者,按照納入排除標(biāo)準(zhǔn)連續(xù)納入2018年5月~2019年10月4個(gè)研究中心心血管內(nèi)科的病例,篩選期為入院后1~7 d,入院后24 h內(nèi)完善左室射血分?jǐn)?shù)(Left ventricular ejection fraction, LVEF)、NT-proBNP、電解質(zhì)、肝腎功能等相關(guān)檢查化驗(yàn)。研究中心包括重慶醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院、重慶康華眾聯(lián)心血管病醫(yī)院、重慶市涪陵中心醫(yī)院和重慶市南川宏仁醫(yī)院。研究方法采用非隨機(jī)、多中心、前瞻性、傾向性匹配試驗(yàn)方案,對(duì)數(shù)據(jù)分析者和終點(diǎn)事件裁決者采用盲法。根據(jù)臨床處方信息分為S/V組和ACEI/ARB組。此外,根據(jù)目前HF指南的推薦,患者將繼續(xù)接受最佳的標(biāo)準(zhǔn)抗HF背景治療(包括β-受體阻滯劑、醛固酮受體拮抗劑和利尿劑等)。觀察組使用S/V(北京諾華制藥有限公司),對(duì)照組ACEI/ARB藥物為目前HF指南推薦的常規(guī)用藥。為減少血管性水腫發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn),對(duì)正在使用ACEI的患者轉(zhuǎn)換為S/V治療,須在停止ACEI治療至少36 h后啟動(dòng)S/V。

    1.2 納入、排除標(biāo)準(zhǔn)和定義 納入標(biāo)準(zhǔn):①住院期間臨床診斷為ADHF。②年齡≥18歲,性別不限。③LVEF≤40.0%(如果在篩選時(shí)未進(jìn)行評(píng)估,則在參考過(guò)去12個(gè)月內(nèi)檢測(cè)值≤40.0%)。④NT-proBNP≥1600 pg/mL,如NT-proBNP不符合此項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn),則需要滿足主要診斷為ADHF,臨床表現(xiàn)包括水鈉潴留的體征和癥狀,并排除非心臟原因?qū)е潞粑щy。⑤NYHA心功能為II-IV級(jí)。⑥患者均知情并簽署知情同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn):①對(duì)ACEI/ARB或腦啡肽酶抑制劑中的任何一種或化學(xué)分類相似的藥物有過(guò)敏史,已知或懷疑有研究藥物其它禁忌癥。②癥狀性低血壓。③嚴(yán)重肝腎功能衰竭。④血清鉀>5.4 mmol/L。⑤急性心肌梗死、病毒性心肌炎急性期、肥厚梗阻性心肌病和未治療的先天性心臟病。⑥計(jì)劃3個(gè)月內(nèi)行經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療、冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)、CRT、ICD或者其它非心臟大手術(shù)。⑦嚴(yán)重竇性心動(dòng)過(guò)緩或房室傳導(dǎo)阻滯未行永久性人工心臟起搏器植入。⑧二尖瓣、肺動(dòng)脈瓣或主動(dòng)脈瓣明顯狹窄。⑨研究者認(rèn)為不適合參與本研究的其它情況。相關(guān)定義:①腎功能損傷:隨訪時(shí)血清肌酐較基線至少升高0.5 mg/dL(≥ 44 μmol/L)或eGFR>25.0%。②心源性死亡:由惡性心律失常、心肌梗死、心源性休克、急性左心功能衰竭等心臟原因引起的死亡,無(wú)法記錄到相關(guān)信息的突然死亡歸類于為心源性死亡。本研究獲重慶康華眾聯(lián)心血管醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)(CQKHZL 2019014)。

    1.3 隨訪方法 所有患者出院時(shí)進(jìn)行出院前宣教,出院后由主管醫(yī)生指導(dǎo)患者監(jiān)測(cè)并記錄心率、血壓和按照要求規(guī)律服藥。詳細(xì)告知患者高鉀血癥、肝腎功能衰竭、血管神經(jīng)性水腫、低血壓等可能出現(xiàn)的臨床表現(xiàn)。所有患者通過(guò)以下一種或者多種方式隨訪:再次住院、門診就診、電話聯(lián)系或者微信平臺(tái)?;颊邞?yīng)在規(guī)定的日期或者盡可能接近的日期參加所有訪視?;颊呖梢蛉魏卧螂S時(shí)自愿中止研究治療,但研究治療中止不等于退出研究,鼓勵(lì)停用研究藥物的患者參加方案規(guī)定的所有研究訪視。鼓勵(lì)患者到門診訪視并完成相關(guān)安全性指標(biāo)檢測(cè),未能或者拒絕返回醫(yī)院的盡量通過(guò)電話或者微信平臺(tái)獲得患者健康狀況、用藥信息、生命體征和可能出現(xiàn)的不良事件等。

    2 結(jié)果

    2.1 一般臨床資料和隨訪結(jié)果 2018年5月~2019年10月,在4個(gè)研究中心的HF患者,758例LVEF≤40.0%的ADHF患者,NYHA心功能分級(jí)為 II、III或IV級(jí)。127例患者不符合入選標(biāo)準(zhǔn),631例患者中314 接受了S/V治療,317 例患者接受了ACEI/ARB治療。采用傾向性評(píng)分匹配后兩組均納入251例患者資料進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析。S/V組院內(nèi)起始劑量為12.5~50 mg,每日2次;隨訪至出院90 d時(shí),S/V組最終靶劑量為(79.9±22.11)mg,每日2次。隨訪至12個(gè)月時(shí) S/V組和ACEI/ARB組失訪分別14例(5.6%)和15例(6.0%)。兩組患者采用傾向性匹配前后的年齡、性別、個(gè)人史、病史、臨床診斷、HF特點(diǎn)和臨床用藥等情況見(jiàn)表1。

    2.2 兩組隨訪12個(gè)月S/V組和ACEI/ARB組的有效性終點(diǎn)比較 ①主要有效性終點(diǎn):S/V治療組和ACEI/ARB組心血管死亡和HF再住院發(fā)生率分別為23.5%和32.3%,兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),其中心血管死亡發(fā)生率分別為4.8%和10.4%,兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),HF再住院發(fā)生率分別為18.7%和21.9%,兩組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。②次要療效終點(diǎn):全因死亡和全因再次住院發(fā)生率分別為35.1%和38.2%,兩組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),其中全因死亡發(fā)生率分別為4.8%和11.6%,兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),全因再住院發(fā)生率分別為30.3%和26.7%,兩組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),見(jiàn)表2。

    2.3 兩組隨訪12個(gè)月S/V組和ACEI/ARB組的安全性終點(diǎn)比較 S/V組和ACEI/ARB組隨訪1年內(nèi)安全性終點(diǎn)事件相似,其中腎功能損傷發(fā)生率分別為13.2%和14.3%,高鉀血癥發(fā)生率分別為3.2%和2.8%,癥狀性低血壓發(fā)生率分別為10.0%和7.6%,咳嗽發(fā)生率分別為6.4%和8.4%,兩組比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)(表3)。兩組患者均未發(fā)生血管神經(jīng)性水腫。

    3 討論

    TRANSITION系列研究納入ADHF“穩(wěn)定”后患者,S/V可顯著降低NT-proBNP水平,顯著改善NYHA心功能分級(jí)和臨床狀態(tài)[11]。PIONEER-HF亞組

    表1 傾向性匹配前后基線資料比較

    表2 S/V組和ACEI/ARB組隨訪12個(gè)月終點(diǎn)事件差異[n(×10-2)]

    表3 S/V組和ACEI/ARB組安全性終點(diǎn)事件差異[n(×10-2)]

    分析顯示無(wú)論是新診斷HF還是慢性HF急性加重的住院患者,都應(yīng)該早期以S/V為基礎(chǔ)治療,與其他標(biāo)準(zhǔn)抗HF藥物一起構(gòu)成HF治療的基石方案[12]。隨后的研究發(fā)現(xiàn)PIONEER-HF入選的和臨床實(shí)踐中的HF患者一般特征大致相同,表明PIONEER-HF研究的結(jié)果具有普遍性,在一定程度上說(shuō)明臨床實(shí)踐中患者用藥的安全性和有效性[13]。與既往研究不同的是,本研究以臨床實(shí)踐中的ADHF患者為研究對(duì)象,此類患者合并更復(fù)雜的伴隨疾病和藥物治療背景,且以反映主要預(yù)后指標(biāo)的心源性死亡和HF再住院為終點(diǎn)事件,評(píng)估了S/V較ACEI/ARB的優(yōu)越性,進(jìn)一步對(duì)ADHF患者盡早啟動(dòng)S/V的有效性和安全性提供了一定的證據(jù)。本研究結(jié)果顯示,在射血分?jǐn)?shù)降低的ADHF住院患者中,與ACEI/ARB治療相比,S/V治療降低了射血分?jǐn)?shù)降低的ADHF患者心源性死亡和HF住院復(fù)合終點(diǎn)事件,并且其安全性相當(dāng)。住院期間開(kāi)始安全啟動(dòng)S/V,利用這一關(guān)鍵時(shí)間點(diǎn)來(lái)優(yōu)化患者的HF治療,對(duì)提高藥物的處方率和藥物的滴定也有重要的臨床意義。研究顯示低劑量S/V較ACEI/ARB仍具有利作用,低劑量的治療與預(yù)后的影響和目前研究結(jié)果也具有相似性[14-15]。RAAS系統(tǒng)阻斷劑與改善心肌重構(gòu)的作用有明顯的劑量相關(guān)性,更高靶劑量的S/V治療更能減少患者的住院率,目前的指南均推薦滴定S/V到最大耐受劑量[9,16-17]。但臨床實(shí)踐中的HF患者往往合并更復(fù)雜和嚴(yán)重的臨床狀態(tài),本研究人群中NYHA心功能分級(jí)為III或IV級(jí)近90.0%,并且10.8%的患者收縮壓<100 mmHg,患者的心功能狀態(tài)和血壓情況明顯低于目前研究[7-8,11],這可能是導(dǎo)致臨床上使用低劑量的主要原因,后期需要更多研究來(lái)證實(shí)不同劑量水平的S/V對(duì)ADHF患者安全性和有效性的影響。

    在臨床實(shí)踐研究中,PARASAIL研究納入了32個(gè)研究中心的302例HFrEF患者,研究顯示S/V可改善HF患者的生活質(zhì)量和提高自我評(píng)價(jià)[18]。法國(guó)真實(shí)世界研究顯示初始予以S/V治療30 d后患者NYHA心功能分級(jí)明顯改善,活動(dòng)耐受力明顯提高,6 min步行距離明顯增加[19]。德國(guó)回顧性分析顯示使用S/V之前多數(shù)患者 NYHA心功能分級(jí)有惡化趨勢(shì),持續(xù)S/V治療3個(gè)月和9個(gè)月均逆轉(zhuǎn)NYHA心功能分級(jí),提示S/V可持續(xù)改善患者的NYHA心功能分級(jí)[20]。CHAMP-HF研究顯示S/V治療32 d就能改善患者的堪薩斯城HF調(diào)查表評(píng)分,提示S/V對(duì)顯著改善患者的癥狀和生活質(zhì)量的有益作用[21]。來(lái)至臺(tái)北的回顧性分析發(fā)現(xiàn)S/V可以降低12個(gè)月內(nèi)全因死亡、心血管死亡、HF再入院率和提高LVEF[22]。本研究及其它真實(shí)世界研究結(jié)果顯示S/V改善生活質(zhì)量和預(yù)后具有一致性,并且該研究結(jié)果進(jìn)一步顯示了較單獨(dú)使用ACEI/ARB相比,S/V進(jìn)一步降低ADHF患者的心源性死亡和HF住院主要終點(diǎn)事件,對(duì)指導(dǎo)實(shí)踐中臨床用藥具有重要的參考價(jià)值。盡管本研究證據(jù)級(jí)別不如臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn),但真實(shí)世界研究具有良好的臨床推廣性。

    4 結(jié)論

    在臨床實(shí)踐中,與ACEI/ARB相比,S/V治療可降低射血分?jǐn)?shù)降低的ADHF患者1年心源性死亡和心衰住院復(fù)合終點(diǎn),并且其安全性相當(dāng)。

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