吉西他濱和表柔比星在淺表性膀胱癌經(jīng)尿道電切術(shù)后熱灌注治療中的應(yīng)用效果

桂琦，黃雪強(qiáng)，張奎，劉太陽，文秀華

駐馬店市中心醫(yī)院泌尿外科，河南 駐馬店 463000

膀胱癌是指發(fā)生于膀胱黏膜的惡性腫瘤，是泌尿系統(tǒng)最常見的惡性腫瘤[1]。全球每年新發(fā)膀胱癌病例約90萬例，每年因膀胱癌致死的患者約25萬例，在中國，膀胱癌的發(fā)病率和病死率均呈明顯升高趨勢[2]。約70%的早期膀胱癌表現(xiàn)為淺表性病變，其生物學(xué)行為復(fù)雜多變，易復(fù)發(fā)、多發(fā)、浸潤和轉(zhuǎn)移，復(fù)發(fā)率高達(dá)65%～85%，因此需要早期診斷和長期隨訪[3]。臨床上常選擇經(jīng)尿道膀胱腫瘤電切 術(shù)（transurethral resection of bladder tumor，TURBT）治療淺表性膀胱癌，該手術(shù)視野清晰、操作靈活方便，不用切除膀胱，而且能夠在一定程度上降低腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)，提高患者的生活質(zhì)量[4-5]。相關(guān)研究顯示，對淺表性膀胱癌行TURBT治療不能完全殺死腫瘤細(xì)胞，術(shù)后1年大約一半患者會(huì)病情復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)后的腫瘤細(xì)胞不僅惡性程度顯著提升，其轉(zhuǎn)移能力也明顯提高[6]。為了解決這個(gè)問題，廣大醫(yī)務(wù)工作者經(jīng)過多次研究和實(shí)踐發(fā)現(xiàn)，熱灌注化療具有熱療和化療的雙重療效，能夠有效降低淺表性膀胱癌TURBT治療后的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)[7]。吉西他濱和表柔比星均是膀胱癌術(shù)后灌注化療的重要藥物，均具有一定的療效，但目前的研究多集中于探討單種藥物的療效，關(guān)于兩者對比的報(bào)道較少。本研究探討吉西他濱和表柔比星在淺表性膀胱癌經(jīng)尿道電切術(shù)后熱灌注治療中的療效，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2018年1月至2020年6月于駐馬店市中心醫(yī)院接受TURBT治療的淺表性膀胱癌患者的病歷資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)病理學(xué)檢查確診為淺表性膀胱癌[8]；②年齡為20～70歲；③身體狀態(tài)良好，接受TURBT及術(shù)后化療；④腫瘤未轉(zhuǎn)移。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并糖尿病、高血壓等嚴(yán)重基礎(chǔ)內(nèi)科疾病；②合并嚴(yán)重肝腎功能異常；③合并免疫功能障礙；④合并其他類型惡性腫瘤；⑤臨床資料不全或隨訪中斷。依據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，本研究共納入90例患者。根據(jù)術(shù)后治療方法的不同將患者分為對照組（n=44）和觀察組（n=46），對照組患者術(shù)后給予吉西他濱膀胱熱灌注治療，觀察組患者術(shù)后給予表柔比星和吉西他濱序貫膀胱熱灌注治療。兩組患者的性別、年齡、腫瘤類型及腫瘤直徑比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P﹥0.05）（表1），具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)審批通過，所有患者均知情同意并簽署知情同意書。

表1 兩組患者的臨床特征

1.2 治療方法

兩組患者給予相同條件的TURBT治療，并于術(shù)后1周內(nèi)選擇相應(yīng)的化療藥物進(jìn)行膀胱熱灌注化療。

對照組患者術(shù)后6 h內(nèi)膀胱熱灌注吉西他濱，具體方法：將1000 mg吉西他濱加入500 ml 0.9%氯化鈉注射液中，患者取平臥位，常規(guī)消毒會(huì)陰后留置20 F三腔超滑抗菌導(dǎo)尿管，排盡膀胱尿液，然后將尿管與BR-TRG-Ⅱ型體腔熱灌注機(jī)相連（將尿管的側(cè)孔與熱灌注機(jī)進(jìn)水端相連、中孔與出水端相連），將配置好的化療藥物注入循環(huán)灌注袋中預(yù)加熱，設(shè)置輸出溫度45℃（上下溫差不超過1℃），緩慢增加循環(huán)灌注流速，采用150～200 ml/min流量模式且在患者產(chǎn)生尿意時(shí)維持循環(huán)灌注，治療時(shí)間為45 min。以上述方法膀胱熱灌注每周1次，共8次，之后每個(gè)月1次，持續(xù)1年。

觀察組患者術(shù)后6 h內(nèi)行表柔比星和吉西他濱序貫膀胱熱灌注治療。具體方法：將50 mg表柔比星加入500 ml 5%葡萄糖注射液中?；颊呷∑脚P位，常規(guī)消毒會(huì)陰后留置20 F三腔超滑抗菌導(dǎo)尿管，排盡膀胱尿液，然后將尿管與BR-TRG-Ⅱ型體腔熱灌注機(jī)相連，與對照組患者同樣的設(shè)置參數(shù)進(jìn)行膀胱熱灌注1次，第2次改為吉西他濱膀胱熱灌注，灌注方法與對照組相同，之后以表柔比星和吉西他濱序貫膀胱熱灌注治療，每周1次，共8次，之后每個(gè)月1次，持續(xù)1年。

1.3 觀察指標(biāo)

①炎癥因子：采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)檢測術(shù)前和術(shù)后1年兩組患者的可溶性細(xì)胞間黏附分子-1（soluble intercellular adhesion molecule-1，sICAM-1）、可溶性血管細(xì)胞黏附分子-1（soluble vascular cell adhesion molecule-1，sVCAM-1）和C反應(yīng)蛋白（C-reactive protein，CRP）水平。②腫瘤標(biāo)志物：采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)檢測術(shù)前和術(shù)后1年兩組患者的血清重組人Dickkopf蛋白1（recombinant human Dickkopf-related protein 1，DKK1）、細(xì)胞角質(zhì)蛋白19片段抗原21-1（cyto-keratin 19 fragment antigen 21-1，CYFRA21-1）、血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）水平。③不良反應(yīng)：隨訪期間，密切觀察兩組患者的不良反應(yīng)發(fā)生情況，主要包括尿痛、血尿、尿頻尿急、排尿困難。④復(fù)發(fā)情況：比較術(shù)后3個(gè)月、6個(gè)月、1年兩組患者的復(fù)發(fā)情況。⑤生活質(zhì)量：采用美國密歇根大學(xué)設(shè)計(jì)的膀胱癌特異性量表（bladder cancer specific inventory，BCI）[9]評價(jià)術(shù)前和術(shù)后 1 年兩組患者的生活質(zhì)量，該量表包含泌尿、腸道、性3個(gè)領(lǐng)域，每個(gè)領(lǐng)域均含功能、煩惱2個(gè)子領(lǐng)域，評分越高表明患者的生活質(zhì)量越高。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 21.0軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)數(shù)資料以例數(shù)和率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)；以P﹤0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 炎癥因子水平的比較

術(shù)前，兩組患者的 sICAM-1、sVCAM-1、CRP水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P﹥0.05）。術(shù)后1年，兩組患者的sICAM-1、sVCAM-1、CRP水平均低于本組術(shù)前，且觀察組患者的sICAM-1、sVCAM-1、CRP水平均低于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P﹤0.05）。（表2）

表2 手術(shù)前后兩組患者炎癥因子水平的比較

2.2 腫瘤標(biāo)志物水平的比較

術(shù)前，兩組患者的 DKK1、CYFRA21-1、VEGF水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P﹥0.05）。術(shù)后1年，兩組患者的DKK1、CYFRA21-1、VEGF水平均低于本組術(shù)前，且觀察組患者的DKK1、CYFRA21-1、VEGF水平均低于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P﹤0.05）。（表3）

表3 手術(shù)前后兩組患者腫瘤標(biāo)志物水平的比較

2.3 不良反應(yīng)發(fā)生情況的比較

觀察組患者的不良反應(yīng)總發(fā)生率為26.09%（12/46），與對照組患者的22.73%（10/44），差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.137，P=0.711）。（表4）

表4 兩組患者的不良反應(yīng)發(fā)生情況

2.4 術(shù)后復(fù)發(fā)情況的比較

術(shù)后3個(gè)月、6個(gè)月，兩組患者的復(fù)發(fā)率比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P﹥0.05）；術(shù)后1年，觀察組患者的復(fù)發(fā)率低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P﹤0.05）。（表5）

表5 術(shù)后不同時(shí)間點(diǎn)兩組患者復(fù)發(fā)情況的比較[n（%）]

2.5 生活質(zhì)量的比較

術(shù)前，兩組患者BCI量表各領(lǐng)域評分比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P﹥0.05）；術(shù)后1年，兩組患者BCI量表各領(lǐng)域評分均高于本組術(shù)前，且觀察組患者BCI量表各領(lǐng)域評分均高于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P﹤0.05）。（表6）

表6 手術(shù)前后兩組患者BCI量表評分的比較

3 討論

膀胱作為儲尿器官對人體的生理功能有著不可替代的作用，一旦發(fā)生病變，將嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。隨著經(jīng)濟(jì)的發(fā)展、環(huán)境的惡化、人們飲食作息規(guī)律的改變，膀胱癌的發(fā)病率逐年升高，嚴(yán)重威脅患者的生命健康，增加了患者家庭的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[10-11]。淺表性膀胱癌多為中心病變，病灶組織復(fù)雜，術(shù)后易復(fù)發(fā)、種植轉(zhuǎn)移，少數(shù)患者可發(fā)展為浸潤性癌，因此單純手術(shù)治療難以達(dá)到預(yù)期的治療效果[12]。為了進(jìn)一步殺滅膀胱內(nèi)壁殘存的腫瘤細(xì)胞，臨床通常于術(shù)后采取化學(xué)藥物輔助治療，且化療作為輔助治療手段能夠?qū)χ型砥谀[瘤以及有擴(kuò)散轉(zhuǎn)移傾向的腫瘤進(jìn)行有效治療，獲得了廣大患者的認(rèn)可[13]。

臨床對于淺表性膀胱癌電切術(shù)后患者常用的化療方式是膀胱熱灌注，通過藥物灌注使膀胱上皮細(xì)胞與化療藥物充分接觸，在熱效應(yīng)的基礎(chǔ)上，局部血液循環(huán)加快，上皮細(xì)胞對藥物的吸收增強(qiáng)，可直接達(dá)到殺滅腫瘤細(xì)胞的目的，同時(shí)45℃的熱效應(yīng)對腫瘤細(xì)胞也有一定的殺滅作用，這就形成了“1+1﹥2”的效果。研究顯示，熱效應(yīng)可直接殺死腫瘤細(xì)胞或誘導(dǎo)其凋亡，增加血液循環(huán)，改善供氧從而增加腫瘤細(xì)胞對化療藥物的敏感性，還可修復(fù)DNA損傷，增加化療藥物濃度，從而提高治療效果[14]。吉西他濱是一種新型化療藥物，屬于嘧啶類抗代謝藥物，其抗腫瘤機(jī)制如下[15]：吉西他濱進(jìn)入腫瘤細(xì)胞后，可發(fā)生轉(zhuǎn)化并與腫瘤細(xì)胞內(nèi)的DNA結(jié)合，阻止其復(fù)制從而抑制腫瘤細(xì)胞增殖；吉西他濱還可以抑制腫瘤細(xì)胞RNA的合成，從另一角度發(fā)揮殺滅腫瘤細(xì)胞的作用。表柔比星作為一種化療藥物，可直接嵌入腫瘤細(xì)胞DNA堿基對之間，干擾其轉(zhuǎn)錄過程，從而抑制腫瘤細(xì)胞增殖[16]。與其他抗腫瘤藥物相比，表柔比星的不良反應(yīng)更小，且能夠更大程度上降低患者術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，在臨床中廣泛使用[17]。

研究表明，sICAM-1、sVCAM-1是腫瘤細(xì)胞膜表面抗原，在腫瘤免疫中發(fā)揮著至關(guān)重要的作用，且隨著腫瘤細(xì)胞的增殖，sICAM-1、sV-CAM-1水平明顯升高[18]。CRP是一種炎癥反應(yīng)蛋白，是反映機(jī)體炎癥反應(yīng)的重要指標(biāo)。本研究結(jié)果顯示，術(shù)后1年，觀察組患者的血清sICAM-1、sV-CAM-1、CRP水平均明顯低于對照組（P﹤0.01），提示術(shù)后表柔比星和吉西他濱序貫灌注治療能夠有效降低膀胱癌患者的炎癥水平。DKK1、CYFRA21-1是與膀胱癌惡性程度密切相關(guān)的腫瘤標(biāo)志物，隨著膀胱癌惡性程度的升高，DKK1、CYFRA21-1水平也會(huì)顯著上升。研究發(fā)現(xiàn)，膀胱癌患者的惡性程度越高，對周圍組織的浸潤程度越深，血清VEGF水平就越高[19]。本研究結(jié)果顯示，術(shù)后1年，觀察組患者的血清DKK1、CYFRA21-1、VEGF水平均明顯低于對照組（P﹤0.01），提示術(shù)后表柔比星和吉西他濱序貫灌注治療能夠有效抑制腫瘤進(jìn)展，降低腫瘤活力。本研究結(jié)果還顯示，兩組患者的不良反應(yīng)總發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P﹥0.05），提示兩種化療方式的不良反應(yīng)發(fā)生情況相似。術(shù)后1年，觀察組患者的復(fù)發(fā)率低于對照組（P﹤0.05），提示表柔比星和吉西他濱序貫灌注對降低術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)率具有一定的作用，這是因?yàn)楸砣岜刃怯H脂性好，膀胱黏膜可以更好地吸收，因此可以更大限度地發(fā)揮藥物的療效。術(shù)后1年，兩組患者BCI量表各領(lǐng)域評分均高于本組術(shù)前，且觀察組患者BCI量表各領(lǐng)域評分均高于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P﹤0.05）。說明表柔比星和吉西他濱序貫灌注治療可提高膀胱癌患者術(shù)后生活質(zhì)量，可能與其降低患者術(shù)后復(fù)發(fā)率有一定的關(guān)系。

綜上所述，TURBT術(shù)后表柔比星和吉西他濱序貫膀胱熱灌注治療淺表性膀胱癌可高效殺滅腫瘤細(xì)胞，降低患者的炎癥水平和術(shù)后復(fù)發(fā)率，提高生活質(zhì)量。