結(jié)核性腦膜炎并繼發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管炎1例報告及文獻復(fù)習(xí)

付勝奇, 周曉影, 宋 良, 杜家繡, 朱利利, 胡勝潔, 張淑玲

結(jié)核性腦膜炎(tuberculous meningitis,TBM)是由結(jié)核分枝桿菌感染引起的病情最重、危害最大、破壞性最強的肺外結(jié)核病[1]。由于病原體及其代謝產(chǎn)物、炎癥滲出物導(dǎo)致顱內(nèi)廣泛粘連及腦脊液回流通路堵塞,引起腦室積液、顱內(nèi)壓增高,進而發(fā)生急性顱高壓綜合征[2]。結(jié)核分枝桿菌(TB)侵犯顱內(nèi)動脈后,容易繼發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管炎[2]。本研究報道1例結(jié)核性腦膜炎繼發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管炎的臨床表現(xiàn)、影像學(xué)特點,提高臨床醫(yī)師對這一少見病的認識。

1 臨床資料

患者，女,48歲,主訴“上腹痛10 d,發(fā)熱伴頭痛、惡心、嘔吐7 d”于2017年7月28日入院?；颊?0 d前無明顯誘因出現(xiàn)上腹痛,以劍突下為主,陣發(fā)性隱痛,進食加重,未診治。7 d前出現(xiàn)發(fā)熱,最高達39 ℃,伴畏寒,無咳嗽、咳痰,就診于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院治療(具體不詳),腹痛緩解,但出現(xiàn)頭痛、惡心、嘔吐,頭痛位于后枕部為主,呈持續(xù)性鈍痛。1 d前就診于北京某醫(yī)院，腹部彩超及CT示肝內(nèi)血管瘤、盆腔內(nèi)包塊,給予抗感染治療效果差,為進一步診治來我院,門診以“嘔吐原因待查”收入消化內(nèi)科。發(fā)病來,體重下降約1.5 kg。個人史：長期在北京打工,從事蔬菜工作。查體：T：38.2 ℃,P：72 次/min,R：18 次/min,Bp：120/70 mmHg。意識清楚,精神差,言語流利,高級智能正常。顱神經(jīng)陰性,四肢肌力、肌張力、腱反射正常,雙側(cè)Babinski征陰性。頸軟,克氏征、布氏征陰性。心肺聽診未見異常。腹軟,右下腹可觸及一直徑約6 cm包塊,質(zhì)中等,有觸痛,活動度差。輔助檢查：WBC：2.38×109/L,HB：107 g/L。余血生化、ESR、C-RP、RF、ASO、ANCA、dsDNA、CCP、結(jié)明3項、Tsport、血液瘧原蟲、腫瘤標(biāo)志物等未見明顯異常。淺表淋巴結(jié)彩超：左側(cè)鎖骨上窩、雙側(cè)頸部、腹股溝區(qū)淋巴結(jié)腫大。胸部CT：右中肺、左上肺下舌段及雙下肺局部炎性病變。入院診斷：嘔吐原因待查：(1)急性膽囊炎？(2)急性胃炎？入院后給予抑酸、保護胃黏膜、抗感染、補液等支持、對癥處理。入院第7天患者出現(xiàn)意識模糊,伴發(fā)熱、惡心、嘔吐,請神經(jīng)內(nèi)科會診,查體：意識模糊,顱神經(jīng)陰性,四肢肌力5級,肌張力正常,雙側(cè)Babinski征陰性,腦膜刺激征陽性?？紤]顱內(nèi)感染,完善腰穿提示腦脊液壓力250 mmH2O,蛋白 306 mg/dl,氯化物102 mmol/L,糖2.1 mmol/L,ADA、結(jié)核細菌涂片、細菌培養(yǎng)、抗酸染色未見明顯異常。入院第7天頭部MRI+MRA示(見圖1A～D)：右側(cè)額葉、左側(cè)半卵圓中心異常信號,血管未見狹窄。入院第8天再次惡心、嘔吐后出現(xiàn)呼吸急促,SPO2下降：80%,查體：意識模糊,反應(yīng)遲鈍,右側(cè)眼瞼下垂,左眼閉合無力,左眼外展受限,雙側(cè)瞳孔不等大,右側(cè)直徑3.5 mm,左側(cè)直徑3.0 mm,光反射遲鈍,左側(cè)鼻唇溝淺,伸舌偏右,咽反射消失；左側(cè)肢體肌力3級,右側(cè)上肢肌力4級,右下肢肌力2級,四肢肌張力減低,腱反射(+),雙側(cè)Babinski征陽性。腦膜刺激征陽性。急轉(zhuǎn)入NICU,復(fù)查腦脊液壓力400 mmH2O,顏色呈淡黃色,病毒全套、自身免疫性腦炎抗體、AQP4均陰性。CSF二代測序提示結(jié)核分枝桿菌陽性。診斷考慮：結(jié)核性腦膜炎,給予異煙肼、利福平、 吡嗪酰胺、乙胺丁醇、鏈霉素聯(lián)合應(yīng)用,期間因肺部感染、呼吸衰竭給予氣管切開、呼吸機輔助呼吸治療,同時給予脫水降顱壓、抗感染等治療,療效差,逐漸出現(xiàn)右側(cè)肢體活動減弱。入院第16天頭部MRI+頸髓MRI+增強(見圖1E～I)：左側(cè)顳、枕、頂葉異常信號影,存在占位效應(yīng),中線結(jié)構(gòu)異位,頭部增強無明顯強化,頸部MRI增強提示顱底及上頸髓可見軟腦膜強化影,給予地塞米松注射液10 mg/d,患者昏迷程度逐漸加重,GCS評分10分。入院第28天再次復(fù)查頭部MRI+增強(見圖1J～M)：左側(cè)顳、枕、頂葉異常信號影較前擴大,中線結(jié)構(gòu)異位較前加重,頭部增強可見軟腦膜點狀強化；頭部SWI(見圖1N)未見出血。建議去骨瓣減壓并病理活檢,家屬拒絕手術(shù),繼續(xù)抗結(jié)核治療,停用地塞米松注射液,調(diào)整為甲強龍注射液1 g/d沖擊治療+異煙肼注射液+地塞米松注射液鞘內(nèi)注射,同時加強脫水降顱壓治療,患者意識逐漸清楚,肢體無力癥狀逐漸好轉(zhuǎn),停用呼吸機輔助呼吸并成功拔管。入院第45天復(fù)查頭部MRI示(見圖1O～Q)：左側(cè)顳、枕、頂葉異常信號影較前明顯縮小,占位效應(yīng)明顯減輕。繼續(xù)給予抗結(jié)核治療+小劑量激素治療,右側(cè)肢體肌力逐漸恢復(fù),能夠經(jīng)口進食,轉(zhuǎn)康復(fù)科康復(fù)治療。入院第80天復(fù)查頭部MRI(見圖1R～S)：左側(cè)顳、枕、頂葉異常信號影基本消失?；颊甙l(fā)病6 m后面訪：意識清楚,言語流利,高級智能基本正常,顱神經(jīng)未見明顯異常,四肢肌力5級,肌張力正常、腱反射正常,雙側(cè)Babinski征陰性。1.5 y后抗結(jié)核藥物已停用。

2 討 論

該患者中年女性,急性起病,進行性加重；發(fā)熱、頭痛、惡心、嘔吐、意識障礙等顱內(nèi)壓增高，腦積水,逐漸出現(xiàn)雙側(cè)動眼神經(jīng)、左側(cè)面神經(jīng)、左側(cè)外展神經(jīng)、肢體癱瘓等多組顱神經(jīng)及雙側(cè)錐體束受累體征,腦膜刺激征陽性；頭部MRI示左側(cè)顳、枕、頂葉異常信號影,邊界模糊,出現(xiàn)占位效應(yīng),增強可見軟腦膜點狀強化；頸髓MRI增強示顱底軟腦膜強化影；腰穿腦脊液壓力升高400 mmH2O,腦脊液淡黃色,蛋白顯著升高,糖、氯化物明顯下降。本例患者TBM 臨床癥狀不典型,無結(jié)核接觸史,曾誤診為消化道疾病,盡管影像學(xué)和腦脊液檢查結(jié)果支持TBM,但抗結(jié)核藥物治療癥狀仍進行性加重,給確診帶來一定難度。最終CSF二代測序回示結(jié)核分枝桿菌陽性,并排除其他感染病原體,故定性診斷結(jié)核性腦膜炎并繼發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管炎。

圖1：入院第7天頭部MRI+MRA示(見圖1A～D)：右側(cè)額葉、左側(cè)半卵圓中心異常信號,顱內(nèi)血管未見狹窄。入院第16天頭部MRI+頸髓MRI+增強(見圖1E～I)：左側(cè)顳、枕、頂葉異常信號影,存在占位效應(yīng),中線結(jié)構(gòu)異位,頭部增強無明顯強化,頸部MRI增強提示顱底及上頸髓可見軟腦膜強化影。入院第28天再次復(fù)查頭部MRI+增強(見圖1J～M)：左側(cè)顳、枕、頂葉異常信號影較前擴大,中線結(jié)構(gòu)異位較前加重,頭部增強可見軟腦膜點狀強化；頭部SWI(見圖1N)未見出血。入院第45天復(fù)查頭部MRI示(見圖1O～Q)：左側(cè)顳、枕、頂葉異常信號影較前明顯縮小,占位效應(yīng)明顯減輕。入院第80天復(fù)查頭部MRI(見圖1R～S)：左側(cè)顳、枕、頂葉異常信號影基本消失

結(jié)核性腦膜炎(TBM)是由結(jié)核分枝桿菌感染引起的肺外結(jié)核病[1]。在肺外結(jié)核中大約有5%～15%的患者累及神經(jīng)系統(tǒng),其中又以TBM最為常見。結(jié)核分枝桿菌經(jīng)血行播散后在軟腦膜下種植,形成結(jié)核結(jié)節(jié),結(jié)節(jié)破潰后大量結(jié)核分枝桿菌進入蛛網(wǎng)膜下腔引起TBM[2]。TBM的主要病理改變?yōu)槟X底處破裂的結(jié)核結(jié)節(jié)周圍結(jié)核性滲出物在蛛網(wǎng)膜下腔中擴散至基底池和外側(cè)裂[3]。中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)血管炎通常會影響大腦內(nèi)的血管,滲出物經(jīng)過的小動脈、中動脈,以及毛細血管和靜脈被感染,形成結(jié)核性血管炎。慢性感染時,結(jié)核性滲出物可使基底池第四腦室流出通路阻塞,引起腦積水[4]。

結(jié)核蛋白破裂進入蛛網(wǎng)膜下腔引發(fā)細胞因子介導(dǎo)的炎癥反應(yīng),這種炎癥反應(yīng)在腦底部最為明顯[5]。結(jié)核分枝桿菌侵入血管壁后繼發(fā)擴散,隨后淋巴細胞、漿細胞和巨噬細胞滲入,外膜和彈性纖維的斷裂使炎癥過程到達內(nèi)膜,內(nèi)膜下形成一層均勻的纖維蛋白樣物質(zhì),該物質(zhì)下的炎癥細胞滲出導(dǎo)致血管管腔狹窄。最易受累血管是大腦底部的血管和環(huán)池周圍的血管[6]。血管炎發(fā)病機制主要是直接侵襲血管壁,其炎性基底液環(huán)繞Willis環(huán),導(dǎo)致浸潤性、增殖性和壞死性血管病變[7]。此外,感染導(dǎo)致的微血管對細胞因子的反應(yīng)性的變化也可能促進血管炎的發(fā)生[8]。

結(jié)核性腦膜炎多隱匿起病,慢性病程,也可急性或亞急性起病,可缺乏結(jié)核接觸史,癥狀往往輕重不一[9]。

臨床表現(xiàn)包括結(jié)核中毒癥狀、腦膜刺激征和顱內(nèi)壓增高、腦積水、腦實質(zhì)損害、繼發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管炎、顱神經(jīng)損害、低鈉血癥等[10]。在結(jié)核性腦膜炎的診斷中,腦脊液常規(guī)、生化的檢測是最基本的方法[11]。腦脊液多表現(xiàn)為顱內(nèi)壓增高,外觀無色透明或微黃,細胞數(shù)輕、中度升高,蛋白升高,糖及氯化物降低[12]。腦脊液二代測序(next-generation sequencing,NGS)能夠顯著提高中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染性疾病的診斷率[13]。結(jié)核性腦膜炎的磁共振表現(xiàn)可見腦膜強化、腦神經(jīng)受累、腦積水、結(jié)核瘤等。

顱內(nèi)結(jié)核的治療關(guān)鍵是遵循早期給藥、合理選藥、聯(lián)合用藥及系統(tǒng)治療的原則[14]。對于病情嚴(yán)重、顱內(nèi)壓增高明顯、腦脊液蛋白濃度極高、椎管梗阻、并發(fā)血管炎和腦積水的患者,在糖皮質(zhì)激素基礎(chǔ)上聯(lián)合鞘內(nèi)注射,旨在提高腦脊液中抗結(jié)核藥物的濃度,有效預(yù)防和治療椎管粘連及梗阻,預(yù)防腦積水等并發(fā)癥發(fā)生。本例患者早期在四聯(lián)抗結(jié)核聯(lián)合小劑量糖皮質(zhì)激素治療時癥狀進行性加重,其后給予大劑量糖皮質(zhì)激素沖擊+鞘內(nèi)注射治療,臨床癥狀完全緩解,顱內(nèi)病灶逐漸消失。