心房顫動自主神經(jīng)重構的研究進展及他汀類藥物干預的影響

李文磊 黃杰 張貝,2

1濱州醫(yī)學院，濱州 256603；2濱州醫(yī)學院附屬醫(yī)院心血管內(nèi)科，濱州 256603

心房顫動（簡稱房顫）是臨床上常見的心律失常之一，雖然目前房顫射頻消融術得到廣泛開展，但房顫的治療復發(fā)率仍然較高，這與房顫發(fā)生的發(fā)病機制尚未完全闡明密切相關。隨著臨床研究的不斷深入，發(fā)現(xiàn)房顫的機制較為復雜，其中心房自主神經(jīng)系統(tǒng)（autonomic neural system，ANS）是房顫的起始和永存的潛在有效調(diào)節(jié)劑［1］。曾有研究報道指出，位于肺靜脈（pulmonary vein，PV）與左房交界處的神經(jīng)節(jié)叢（ganglia plexus，GP）的興奮均能夠?qū)h處的神經(jīng)軸突產(chǎn)生較強的激活作用，從而使得左房交界處的神經(jīng)節(jié)叢產(chǎn)生興奮，引起房顫［2］。他汀類藥作為一類具有較強降低血脂、治療高膽固醇血癥的藥物，研究發(fā)現(xiàn)他汀類藥物的“多效性”能夠?qū)π呐K自主神經(jīng)功能產(chǎn)生明顯的調(diào)節(jié)作用，對房顫等房性心律失常具有防治作用［3］。本文就房顫自主神經(jīng)重構研究進展及他汀藥物干預的影響進行綜述。

心臟自主神經(jīng)系統(tǒng)概述

心臟受豐富的自主神經(jīng)所支配，絕大多數(shù)的自主神經(jīng)的神經(jīng)節(jié)細胞在心臟內(nèi)部及外部均有廣泛的分布。無論是內(nèi)源性或外源性的心臟神經(jīng)系統(tǒng)均與心律失常的發(fā)生具有緊密的相關性，尤其是內(nèi)源性自主神經(jīng)系統(tǒng)中交感神經(jīng)及迷走神經(jīng)在陣發(fā)性房顫的發(fā)生及維持當中起到較強的協(xié)同作用［4］。內(nèi)源性的心臟自主神經(jīng)多分布于心房，研究表明，人類肺靜脈與左心房的連接處即存在著大量的自主神經(jīng)［5］。其中左心房內(nèi)部尤其是肺靜脈-左心房連接處被認為是神經(jīng)密度最大的部位，且心外膜比心內(nèi)膜相比具有更大的密度，該部位腎上腺素及膽堿能神經(jīng)在組織和細胞水平均明顯升高［6］。內(nèi)源性心臟自主神經(jīng)與房性心律失常尤其是房顫密切相關，對自主神經(jīng)系統(tǒng)在房顫的作用展開分析能夠為房顫的治療提供可靠的理論基礎。

心房自主神經(jīng)重構與房顫

1、心房自主神經(jīng)重構與房顫發(fā)生與維持

房顫一旦發(fā)生，心房便發(fā)生重構，包括心房結構重構、電重構及自主神經(jīng)重構。以往研究多關注于心房結構重構和電重構，對心臟自主神經(jīng)重構研究較少。心臟自主神經(jīng)重構主要是指自主神經(jīng)萌出的不均一及過度支配的情況，當自主神經(jīng)重構出現(xiàn)不正常的情況時則可引起房顫的發(fā)生，當房顫發(fā)生之后，心房增大，引起繼發(fā)性供血不足，同時也會引起心肌及其分布的神經(jīng)功能受到損傷，進一步導致神經(jīng)重新萌出及分布不均，二者互為因果。有臨床研究顯示，房顫在發(fā)生及維持期間，血液中的神經(jīng)生長因子（nerve growth factor，NGF）及 生 長 相 關 蛋 白-43（growth-related protein-43，GAP-43）水平均能夠呈現(xiàn)出明顯升高的趨勢，該作用機制則可能作為促進心房內(nèi)神經(jīng)萌出的一個重要原因［7］。另外，在房顫發(fā)生時，快速心室率的出現(xiàn)在導致心室肌發(fā)生損傷后，同樣能夠?qū)е滦姆可窠?jīng)的萌出以及交感神經(jīng)過度支配的出現(xiàn)，且交感神經(jīng)過度支配的程度通常與房顫發(fā)生的頻率之間呈現(xiàn)出了明顯的相關性，進一步體現(xiàn)了房顫與自主神經(jīng)重構之間的相關性［8］。

通常情況下，當自主神經(jīng)受到刺激之后所釋放出的神經(jīng)遞質(zhì)則能夠與受體相結合，這就對心肌細胞膜上的多種離子通道的通透性造成了較大的影響而引起房顫的發(fā)生。迷走神經(jīng)刺激的作用機制在于通過釋放出乙酰膽堿，與位于心肌細胞及自律細胞膜上的乙酰膽堿受體相結合，明顯增加了細胞膜鉀通道的開放頻率，隨后明顯縮短了動作電位的時程以及心房的有效不應期，從而導致多波折返的發(fā)生，引起房顫［9］。另外，有資料顯示，當迷走神經(jīng)受到刺激之后，肺靜脈的電生理特性也發(fā)生了改變，房顫的誘發(fā)閾值也隨之降低［10］。除了迷走神經(jīng)之外，交感神經(jīng)刺激也會誘導房顫的發(fā)生，分析其誘發(fā)機制可能與去甲腎上腺素的釋放（引起心房、Marshall韌帶等部分的快速放電）、兒茶酚胺水平升高（明顯縮短了心房的有效不應期）、鈣離子發(fā)生大量內(nèi)流（導致動作電位傳導速度較慢，縮短心房的有效不應期）有關［11］。

心臟的自主神經(jīng)在持續(xù)性房顫發(fā)生及維持當中起到了重要的作用，對迷走神經(jīng)進行有效的刺激能夠促進升高迷走神經(jīng)的張力，此時竇房結的自律性也明顯降低，房室結傳導隨之減慢，從而導致了心房肌動作電位時程及有效不應期明顯縮短，進而導致折返周長明顯縮短［12］。與此同時，在心房內(nèi)形成微折返之后，也能夠引起房顫的發(fā)生及維持，房顫在出現(xiàn)時也會對心房內(nèi)的迷走神經(jīng)分布及作用也產(chǎn)生了較大的影響，促進升高迷走神經(jīng)的張力，反饋性維持房顫的發(fā)生，甚至進一步加重病情［13］。自主神經(jīng)系統(tǒng)在房顫的發(fā)生及發(fā)展維持當中起到重要作用的同時，心房肌的電生理特性也會受到不同程度的自主神經(jīng)系統(tǒng)的調(diào)節(jié)作用，反應出自主神經(jīng)的張力性改變可在房顫當中占有重要地位。不論是從組織學或者是細胞學水平上觀察，均可見膽堿能纖維與腎上腺素纖維存在著高度交叉共存的情況，同時發(fā)現(xiàn)腎上腺素能神經(jīng)與膽堿能神經(jīng)相比分布也較為廣泛，而這兩種神經(jīng)在房顫的發(fā)生及發(fā)展當中也具有著明顯的相互促進及抑制的作用［14］。因此，在采取射頻消融方案對房顫進行治療時，無法僅針對單一的膽堿能神經(jīng)或腎上腺素神經(jīng)展開以達到治療目的，這也導致了即便患者在藥物治療基礎上進行傳統(tǒng)術式的房顫射頻消融術，但仍存在復發(fā)率高，治療效果不滿意，推測與心房自主神經(jīng)重構的不均一性及神經(jīng)過度萌出有關。

2、心房自主神經(jīng)重構的差異性

心臟自主神經(jīng)在心律失常的發(fā)生、維持中起著重要作用，但其分布存在差異性，以肺靜脈與左心房的神經(jīng)密度較高［15］。近年來，在對迷走神經(jīng)進行研究時發(fā)現(xiàn)，神經(jīng)萌出與迷走神經(jīng)的過度支配及分布呈現(xiàn)出了明顯的不均勻表現(xiàn)。免疫組化染色顯示心臟自主神經(jīng)在不同部位分布不均勻，主要位于心房和肺靜脈表面，形成神經(jīng)節(jié)叢［16］。有臨床資料顯示，自主神經(jīng)在肺靜脈及其周圍組織中的分布并不均勻，可能是自主神經(jīng)作用于肺靜脈內(nèi)的微折返所形成的基礎［17］。另外，Marshall韌帶在房顫的發(fā)生及維持當中也具有著重要的作用。Marshall韌帶作為連接左心房游離壁與冠狀靜脈竇的基礎，組織結構包括了心包層、神經(jīng)絲、脂肪、纖維束及血管等，其中包含的交感神經(jīng)纖維束、腎上腺素及膽堿能等均能夠?qū)Ψ款澰斐捎绊懀?8］。

他汀類藥物對房顫的影響

他汀類藥物作為一種應用較為廣泛的羥甲基戊二酰輔酶A還原酶抑制劑，在治療絕大多數(shù)的心血管疾病當中已經(jīng)起到了重要的作用，推測可能該藥物的多效性相關。有報道指出，氧化應激能夠在心臟自主神經(jīng)重構的發(fā)生機制中具有一定的作用，而他汀類藥物的應用則能夠通過機體的氧化應激能力發(fā)揮出較強的抑制自主神經(jīng)重構的作用［19］。越來越多的證據(jù)表明，炎癥和/或氧化應激在房顫的病理過程中起著重要作用［20］。

1、他汀類藥物與心房自主神經(jīng)重構

在心動過速起搏誘導的房顫動物模型中，神經(jīng)芽出和交感神經(jīng)超神經(jīng)化顯著增加，其特征是心房內(nèi)GAP-43和酪氨酸羥化酶（tyrosine hydroxylase，TH）染色陽性神經(jīng)密度更高［21-22］，推測他汀類藥物可能通過對心房神經(jīng)重構的抑制作用從而減少房顫發(fā)生。

前期研究發(fā)現(xiàn)，持續(xù)性快速右心房起搏可致兔心房不同部位出現(xiàn)非均一性神經(jīng)重構參與介導房顫發(fā)生，瑞舒伐他汀具有逆轉該非均一性神經(jīng)重構并抑制房顫發(fā)生，推測瑞舒伐他汀可能通過抑制房顫心房自主神經(jīng)重構以降低房顫發(fā)生率［15］。神經(jīng)萌出和交感超神經(jīng)形成是一種以心房中GAP-43染色陽性神經(jīng)增加為特征的自主神經(jīng)重構過程，此前在快速起搏或心肌梗死引起的房顫動物模型中已經(jīng)證實［21-24］。事實上，在左心室梗死區(qū)域增加的NGF和GAP-43表達可以驅(qū)動遠端區(qū)域如心房的神經(jīng)萌發(fā)［22］。他汀類藥物可減輕炎性反應和/或氧化應激，從而下調(diào)心房中NGF的表達，降低GAP-43陽性染色神經(jīng)密度，最終導致心肌梗死后神經(jīng)重構過程減少?；谶@些他汀類藥物減少心肌梗死后的自主神經(jīng)重構的觀察，可以推斷他汀類藥物通過改善自主神經(jīng)重構來預防房顫的發(fā)生。

2、他汀類藥物對房顫的預防作用

房顫的一級預防主要指的是預防新發(fā)房顫的出現(xiàn)，而二級預防主要指的是通過有效的手段減少房顫的復發(fā)或減緩其進展成為永久性房顫。他汀類藥物應用于房顫患者中不僅可有效降低房顫的再發(fā)率，減少持續(xù)性房顫的發(fā)生，同時還可進一步降低缺血事件的發(fā)生。有研究發(fā)現(xiàn)對進行射頻導管消融術和電復律后的房顫患者，術后應用他汀類藥物，能夠減少射頻術后的房顫復發(fā)，同時也能降低電復律后的房顫復發(fā)率［25-26］。總結他汀類藥物在房顫中的一級和二級預防作用機制為：（1）他汀類的藥物能夠?qū)αu甲基戊二酸單酰輔酶A（HMG-CoA）還原酶的活性產(chǎn)生較強的抑制作用，這就不僅使得細胞內(nèi)膽固醇的含量明顯減少，同時也使細胞合成酶Q10出現(xiàn)障礙，對心肌細胞線粒體當中三磷酸酰胺的產(chǎn)生發(fā)揮較強的抑制作用，阻礙了心肌的收縮，引起心臟壓力負荷的改變，以此減少房顫的發(fā)生［27］；（2）他汀類藥物的應用能夠通過發(fā)揮穩(wěn)定斑塊的作用，促進改善心肌缺血的情況，使心肌細胞復極更加均勻，以此減少房顫的發(fā)生與發(fā)展；（3）他汀類藥物可對內(nèi)皮一氧化氮合成酶的活性產(chǎn)生直接影響，促進改善心血管內(nèi)皮功能，同時對血小板的聚集進行有效抑制，避免房顫的發(fā)生［28］。不過此類研究在當前仍然具有一定的局限性，原因是這些研究本身未能對抗心律失常藥物的具體使用劑量以及種類的差異性進行分析判斷，這些因素的存在則可能對他汀類的作用效果帶來不同的影響，甚至對他汀類藥物預防效果的判斷帶來干擾，在今后的研究中仍然需要對房顫的二級預防進行深入的分析及判斷，以減少其他因素帶來的干擾。

總結

自主神經(jīng)重構與房顫具有著密切的關系，在一般情況下，若自主神經(jīng)功能失衡則容易引起房顫的發(fā)生，在房顫發(fā)生的同時又會引起自主神經(jīng)重構的發(fā)生，從而使房顫能夠長時間維持。因此，采取積極有效的方法逆轉自主神經(jīng)重構以達到治療房顫的目的至關重要。目前，他汀類藥物作為治療高脂血癥及心腦血管疾病的常見治療藥物，同樣具有著多重效應，能夠通過多重途徑預防房顫的發(fā)生。本文就房顫自主神經(jīng)重構的研究進展及他汀類藥物可能通過抑制自主神經(jīng)重構從而預防房顫的發(fā)生進行分析，旨在為后期房顫的治療提供有利的理論基礎，今后也可深入對該途徑下的作用機制展開進一步研究。