吉非替尼導(dǎo)致間質(zhì)性肺炎及評析

孫春花 過雪丹 肖霞 王琦 華紅霞 趙帆 黃培

南京醫(yī)科大學(xué)附屬無錫第二醫(yī)院腫瘤科，無錫 214002

吉非替尼作為靶向治療用藥已被我國國家食品藥品監(jiān)督管理局（SFDA）批準(zhǔn)用于二線晚期肺腺癌治療，其主要不良反應(yīng)包括皮膚、肝臟、胃腸道等，肺部損害發(fā)生率較低，但易引起漏診或誤診［1］。2020年2月中旬，本科收治吉非替尼導(dǎo)致的間質(zhì)性肺炎患者，報道如下。

臨床資料

患者，男，67歲。因“右肺癌術(shù)后近1年，發(fā)熱伴干咳、氣促8 d”于2020年2月20日收治南京醫(yī)科大學(xué)附屬無錫第二醫(yī)院?；颊哂?019年2月26日在全身麻醉下胸腔鏡下行“右上肺楔形切除+胸膜粘連烙斷術(shù)”，術(shù)后病理提示：（右上肺）中分化腺癌，侵犯包膜生長，基因檢測表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）21外顯子突變，診斷：右肺腺癌pT2N0M0。術(shù)后行培美曲塞+奈達(dá)鉑方案化療6次，2019年7月予胸骨轉(zhuǎn)移處局部姑息性放療，治療后疼痛緩解。

2019年11月16日起服用吉非替尼。2019年11月25日出現(xiàn)局部皮疹伴瘙癢考慮Ⅰ度皮膚反應(yīng)，中藥外敷后好轉(zhuǎn)?；颊哂?020年2月13日無明顯診因出現(xiàn)發(fā)熱，伴有畏寒寒戰(zhàn)，體溫最高39℃，伴有干咳，氣促，活動后加重，有嘔吐、腹瀉，感少許頭暈，無其他不適。根據(jù)防疫要求就近至附近醫(yī)院就診，查血常規(guī)：中性粒細(xì)胞比例85.2%、C-反應(yīng)蛋白（CRP）61.75 mg/L，谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）升高，血清白蛋白（Alb）降低。計算機(jī)化斷層顯像（computerized tomography，CT）提示：右肺術(shù)后，間質(zhì)性病變，雙肺炎癥，擬診：肺癌術(shù)后、社區(qū)感染性肺炎。予左氧氟沙星抗感染以及氨溴索化痰、甘草酸二銨、西利賓胺保肝治療等（吉非替尼未停藥），患者癥狀進(jìn)行性加重，出現(xiàn)低氧血癥，予吸氧后緩解；2020年2月15日調(diào)整為頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉、莫西沙星抗感染，后因血小板下降，停用舒普深、吉非替尼，期間曾予補充白蛋白、加強(qiáng)營養(yǎng)等。期間患者4次查新型冠狀病毒核酸均為陰性。2020年2月19日復(fù)查胸部CT提示：右肺術(shù)后，雙肺間質(zhì)性炎癥考慮，右中上肺輕度支氣管擴(kuò)張，左下肺局部不張，較同月13日CT片進(jìn)展。20日全市專家討論擬診“藥物性肺炎”轉(zhuǎn)至南京醫(yī)科大學(xué)附屬無錫第二醫(yī)院，入院查體雙肺呼吸音粗，未聞及明顯干濕啰音及胸膜摩擦音。予吸氧，甲強(qiáng)龍40 mg，予莫西沙星抗感染，乙酰半胱氨酸改善肺纖維化及其他對癥治療。26日復(fù)查血炎癥指標(biāo)較前明顯下降，胸部CT提示病灶有吸收，生命體征平穩(wěn)予出院。2020年3月20日改服?？颂婺嶂两?，有皮疹伴瘙癢，胸部CT提示雙肺散在纖維灶，腫瘤穩(wěn)定，未再次出現(xiàn)胸悶氣促伴發(fā)熱癥狀。

討 論

吉非替尼是一種口服的EGFR酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhitors，TKI），它能競爭性結(jié)合EGFR酪氨酸激酶催化區(qū)的Mg-三磷酸腺苷（adenosine triphosphate，ATP）結(jié)合位點，抑制酪氨酸激酶活性，阻斷酪氨酸激酶的自身磷酸化，從而切斷異常的酪氨酸激酶的信號傳導(dǎo)，抑制腫瘤生長、轉(zhuǎn)移和血管生成，使瘤細(xì)胞凋亡，達(dá)到抗腫瘤目的［2］。其單藥治療有效率為10%～30%［3］。通常情況下，接診發(fā)熱伴干咳、氣促、中性粒細(xì)胞比例、CRP、肝酶升高、CT示間質(zhì)性病變患者，首先在以下疾病中鑒別：間質(zhì)性肺疾病如藥物性間質(zhì)性肺炎、外源性過敏性肺泡炎、嗜酸細(xì)胞性肺炎等；肺部感染性疾病如細(xì)菌性感染、巨細(xì)胞病毒肺炎、卡氏肺孢子菌肺炎等；風(fēng)濕免疫性疾病肺損傷如狼瘡肺炎、顯微鏡下多血管炎等；腫瘤進(jìn)展。排除新冠肺炎后，綜合季節(jié)因素，接診醫(yī)師初診社區(qū)感染性肺炎。從最初的治療來看，使用左氧氟沙星（可樂必妥）抗感染以及氨溴索化痰、甘草酸二銨、西利賓胺保肝等后，患者癥狀非但沒緩解而且進(jìn)行性加重，后調(diào)整為頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉（舒普深）、莫西沙星，癥狀仍未見好轉(zhuǎn)。經(jīng)全市專家會診認(rèn)為，從抗感染強(qiáng)度及效果來看基本排除社區(qū)感染性肺炎，期間4次檢測新冠病毒核酸皆為陰性，新冠肺炎的診斷證據(jù)似乎也不足；不能排除藥物引起的間質(zhì)性肺炎，同時合并肺部感染，而結(jié)合患者治療過程，最為可能的是吉非替尼引起的間質(zhì)性肺炎。

研究表明，吉非替尼治療所致的間質(zhì)性肺炎在全球的發(fā)病率約為1.0%，但在日本的發(fā)病率高達(dá)2.4%～8.3%，多發(fā)生在吉非替尼治療后的24～42 d，最短為2 d，75.0%以上的間質(zhì)性肺炎發(fā)生在吉非替尼使用后的3個月內(nèi)，病死率高達(dá)50.0%［4-5］。其機(jī)制可能是藥物直接在肺內(nèi)代謝造成肺毒性損害，也可能是藥物引起的免疫反應(yīng)，吉非替尼與白介素-6（IL-6）、熱休克蛋白（HSP）70、骨膜蛋白有一定的相關(guān)性，而這三者在EGFR-TKI誘導(dǎo)肺間質(zhì)性疾病的發(fā)展中起一定作用［6-9］；吉非替尼是EGFR酪氨酸激酶的抑制劑，表皮生長因子是維持氣道上皮更新和修復(fù)的重要調(diào)節(jié)因子，而吉非替尼在抑制腫瘤組織EGFR活性治療腫瘤的同時，也抑制氣管上皮細(xì)胞的生長，從而抑制其損傷的修復(fù)。另外，男性、基礎(chǔ)狀況差（PS＞2）、既往存在基礎(chǔ)疾?。ㄈ绶呕熓?、感染史、吸煙史、合并肺部基礎(chǔ)疾病、肺纖維化等）引起肺泡損傷的患者，應(yīng)用吉非替尼會導(dǎo)致間質(zhì)性肺炎的概率上升。臨床表現(xiàn)為發(fā)熱（52.0%）、干咳（47.0%）和呼吸困難（90.0%）等［10］。胸部高分辨率CT、肺泡灌洗液細(xì)胞學(xué)和手術(shù)肺活檢是重要的3項檢查方法。治療上停用吉非替尼，糖皮質(zhì)激素治療，對于某些使用糖皮質(zhì)激素治療效果不佳或不耐受糖皮質(zhì)激素不良反應(yīng)的，可單獨使用細(xì)胞毒藥物，或單獨使用免疫抑制劑，或糖皮質(zhì)激素聯(lián)合免疫抑制劑，可獲得較好的療效［11］，可輔以適當(dāng)?shù)膶ΠY支持治療。該患者吉非替尼口服近3個月，為老年男性，既往有吸煙史、老年慢性支氣管炎史、肺內(nèi)有纖維灶、胸部放療史，發(fā)病后單使用抗生素及對癥處理無效，符合吉非替尼導(dǎo)致間質(zhì)性肺炎的特點。入院后停用吉非替尼，予甲強(qiáng)龍激素、吸氧及支持治療，有報道合并肝損傷的病死率高［12］，故同時予保肝治療。2周后患者復(fù)查血炎癥指標(biāo)較前明顯下降，胸部CT提示病灶有吸收，順利出院。

值得一提的是間質(zhì)性肺炎控制后的后續(xù)治療。研究認(rèn)為可予吉非替尼減量、更換為其他EGFR-TKI藥物聯(lián)合或不聯(lián)合糖皮質(zhì)激素或者N-乙酰半胱氨酸等藥物的方式［13-14］。之前吉非替尼抗腫瘤療效顯著、經(jīng)有效治療后短期內(nèi)癥狀及影像學(xué)明顯改善或患者有意愿再次應(yīng)用吉非替尼可繼續(xù)使用EGFR-TKI藥物治療。而該患者改用了?？颂婺?，且嚴(yán)密觀察患者癥狀、動態(tài)監(jiān)測肺CT，未再出現(xiàn)間質(zhì)性肺炎。