rhTPO 聯(lián)合大劑量短周期地塞米松方案治療ANA 陽性成人免疫性血小板減少癥的有效性及安全性

晉艷玲，李建梅

（曲靖市第一人民醫(yī)院血液科，云南 曲靖 655099）

免疫性血小板減少癥（immune thrombocytopenia，ITP）屬于獲得性自身免疫病，臨床癥狀多表現(xiàn)為不同程度的血小板計數(shù)的降低以及黏膜出血等癥狀，影響患者生活質(zhì)量且對患者生命產(chǎn)生威脅[1]。原發(fā)性ITP 主要由于機體血小板被免疫系統(tǒng)過度破壞所致，對于原發(fā)性ITP 的治療目前臨床主要采用皮質(zhì)類固醇藥物作為一線治療方案，其中潑尼松和地塞米松（hexadecadrol，HDD）是常用藥物[2]?？购丝贵w（anti-nuclear antibody，ANA）可以與機體細胞核特異性結(jié)合，是常用免疫性疾病篩查指標[3]。據(jù)文獻報道，原發(fā)性ITP 中ANA 陽性患者占比較高，且其水平變化可能對患者的病情以及藥物療效相關(guān)，但臨床對于該類患者的治療臨床研究較少[4]。近年來大劑量短周期的HDD 沖擊治療取得了較好的效果，逐漸取代潑尼松作為首先治療方案，但單一藥物具有一定局限性，不同作用機制的藥物之間可能存在一定的協(xié)同、互補等作用[5]。常規(guī)治療的局限性多體現(xiàn)在其耐藥性和起效速度方面，而rhTPO 作為二線治療藥物，起效迅速，快速升高血小板計數(shù)[6]。因此本研究選取2020 年8 月至2021 年12 月曲靖市第一人民醫(yī)院ANA 陽性成人ITP 患者采用大劑量短周期HDD 聯(lián)合rhTPO 方案進行治療，對臨床療效及安全性進行探討分析，以便為臨床治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2020 年8 月至2021 年12 月曲靖市第一人民醫(yī)院確診的66 例ANA 陽性成人ITP 患者，納入標準[7]：（1）符合ITP 相關(guān)診斷標準[8]；（2）ANA 篩查為陽性；（3）積極配合治療者；（4）血小板計數(shù)＜50×109/L。排除標準：（1）繼發(fā)性ITP；（2）近期服用過對研究可能存在影響的藥物；（3）年齡＜18 歲；（4）血小板消耗性減少；（5）對研究藥物存在禁忌癥；（6）伴有嚴重的器官功能障礙。本研究經(jīng)曲靖市第一人民醫(yī)院倫理委員會批準，患者及家屬理解并知情同意。運用隨機數(shù)字表法將患者分為單純HDD 組（n=22例）、單純rhTPO組（n=22例）和聯(lián)合組（n=22例）。單純HDD 組：男8例，女14例，年 齡32～68歲，平 均（53.26±4.42）歲，ITP 分期：初診斷ITP 10例，持續(xù)性ITP 12例，嚴重程度：輕癥ITP 17例，重癥ITP 5 例。單純rhTPO 組: 男9例，女13例，年齡33～69歲，平均（53.42±4.28）歲，ITP 分期：初診斷ITP8例，持續(xù)性ITP14例，嚴重程度：輕癥ITP16例，重癥ITP 6 例。聯(lián)合組：男7例，女15例，年齡34～70歲，平均（52.22±5.43）歲，ITP 分期：初診斷ITP9例，持續(xù)性ITP 13例，嚴重程度：慢性ITP 15例，重癥ITP 7 例。3 組在性別、年齡、疾病類型和嚴重程度方面差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。

1.2 治療方法

3 組患者均進行止血、黏膜保護等基礎(chǔ)常規(guī)治療。（1）單純HDD 組患者采用大劑量短周期地塞米松（HDD，廠家：成都天臺山制藥有限公司，國藥準字H51020723，規(guī)格：1 mL：5 mg×10支）治療。每日1次，每次靜脈滴注40 mg，持續(xù)治療4 d 后觀察效果，有效則停藥進入隨訪觀察狀態(tài)，無效則間隔2 星期同劑量同周期繼續(xù)用藥；（2）單純rhTP 組患者采用rhTPO（生產(chǎn)廠家：沈陽三生制藥有限責任公司，國藥準字S20050048，規(guī)格：15 000 U：1 mL×10瓶）治療。每日1次，每次皮下注射300 U/Kg，持續(xù)治療14 d；（3）聯(lián)合組患者聯(lián)合使用HDD 和rhTPO 治療，藥物用法用量同上。

3 組患者治療期間密切檢測患者血常規(guī)以及正常生命體征包括心電圖、心肺功能等，在血小板計數(shù)＞100×109/L 時停用，血小板計數(shù)絕對值升高≥50×109/L 時也需停用。若血小板計數(shù)＜10×109/L 則及時給予血小板輸注治療。

1.3 觀察指標

1.3.1 療效標準[9]治療14 d后，進行間隔時間為1 周的2 次血常規(guī)檢測并評估近期療效。顯效：血小板計數(shù)≥100×109/L，出血癥狀消失。有效：血小板計數(shù)≥30×109/L，血小板計數(shù)升高率＞200%且出血癥狀消失；無效：血小板計數(shù)＜30×109/L，血小板計數(shù)升高率＜200%或出現(xiàn)出血癥狀；總有效率=（有效例數(shù)+顯效例數(shù)）/總病例數(shù)×100%。

1.3.2 血小板相關(guān)指標采集患者外周靜脈血（治療前以及治療后）進行血常規(guī)檢測，記錄血小板計數(shù)。記錄3 組患者治療期間血小板輸注的發(fā)生情況和血小板計數(shù)升高達到有效標準的時間。療程結(jié)束隨訪觀察3 組患者復發(fā)情況，復發(fā)：達到有效標準后又出現(xiàn)血小板計數(shù)＜30×109/L 或血小板計數(shù)升高率＜200%，或出現(xiàn)出血癥狀。

1.3.3 藥物安全性記錄治療期間3 組患者不良反應及治療效果。分別于治療前和治療后檢測患者肝腎功能指標包括血清中肝腎損傷相關(guān)指標包括谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）、血肌酐（Scr）、血清尿氮（BUN）。

1.3.4 隨訪觀察療程結(jié)束隨訪觀察3 組患者復發(fā)情況，復發(fā)：達到有效標準后又出現(xiàn)血小板計數(shù)＜30×109/L 或血小板計數(shù)升高率＜200%。

1.4 統(tǒng)計學處理

采用SPSS22.0 統(tǒng)計學軟件包進行數(shù)據(jù)分析，符合正態(tài)分布的計量資料以均數(shù)±標準差（）表示，采用單因素方差分析比較3 組組間差異，采用Bonferroni 檢驗比較3 組間差異，計數(shù)資料用[n（%）]表示，采用χ2檢驗，檢驗水準α=0.05，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 3 組患者臨床總有效率比較

聯(lián)合組患者治療總有效率（90.91%）明顯高于單純HDD 組（59.09%）和單純rhTPO 組（59.09%），差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表1。

表1 3 組患者臨床總有效率比較[n（%）]Tab.1 Comparison of clinical total effective rate among three groups of patients [n（%）]

2.2 3 組患者的血小板相關(guān)指標比較

治療前3 組血小板計數(shù)差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；經(jīng)治療后，聯(lián)合組血小板計數(shù)明顯高于單純HDD 組和單純rhTPO組，血小板計數(shù)達有效時間明顯短于單純HDD 組和單純rhTPO組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），但3 組血小板輸注率方面對比差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），見表2。

表2 3 組患者的血小板相關(guān)指標比較[（）/n（%）]Tab.2 Comparison of platelet-related indicators between the three groups [（）/n（%）]

表2 3 組患者的血小板相關(guān)指標比較[（）/n（%）]Tab.2 Comparison of platelet-related indicators between the three groups [（）/n（%）]

*P＜0.05。

2.3 3 組患者不良反應總發(fā)生率比較

單純HDD 組、單純rhTPO、聯(lián)合組不良反應率分別為22.73%、27.27%、27.27%，3 組不良反應總發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），見表3。

表3 3 組患者不良反應總發(fā)生率比[n（%）]Tab.3 Comparison of the total incidence of adverse reactions in the three groups of patients [n（%）]

2.4 3 組患者的肝腎損害情況

3 組治療前后ALT、AST、BUM、Scr 水平差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），見表4。

表4 3 組患者肝腎損害情況比較（）Tab.4 Comparison of liver and kidney damage between the three groups（）

表4 3 組患者肝腎損害情況比較（）Tab.4 Comparison of liver and kidney damage between the three groups（）

2.5 隨訪觀察

單純HDD 組、單純rhTPO 均出現(xiàn)2 例復發(fā)，聯(lián)合組復發(fā)1例，均繼續(xù)服藥治療。3 組復發(fā)率相比較差異無統(tǒng)計學意義（χ2=0.433，P=0.805＞0.05）。

3 討論

ITP 的發(fā)病機制主要是依靠機體免疫系統(tǒng)介導，大部分患者體內(nèi)都能檢測出自身血小板抗體，該類抗體與血小板結(jié)合形成特異性免疫復合物，該類復合物作用于單核巨噬細胞FC 受體從而激活單核巨噬系統(tǒng)導致其于網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)處被吞噬降解[10]?；诖耍R床治療應抑制機體過強的免疫系統(tǒng)，類固醇類藥物作為一線治療藥物長期應用與免疫性血小板減少癥的治療，可以有效抑制患者免疫系統(tǒng)的失衡，但仍有部分患者不耐受，療效不理想。

近年來有研究發(fā)現(xiàn)，大劑量短周期的HDD 較常規(guī)潑尼松具有更好的耐受性和相似的預后，2020 年國內(nèi)的ITP 指南[11]已將其作為成人ITP 患者一線首選治療藥物并推薦初次首選進行短周期治療。ANA 與ITP 的進展密切相關(guān)，但目前臨床對于ANA 陽性患者的療效較少且尚存爭議。本研究采用HDD 聯(lián)合rhTPO 治療ANA 陽性成人ITP的效果，結(jié)果顯示，聯(lián)合組患者治療總有效率明顯高于單純HDD 組和單純rhTPO組，且治療后聯(lián)合組血小板計數(shù)明顯高于單純HDD 組和單純rhTPO組，血小板計數(shù)達有效時間明顯短于單純HDD 組和單純rhTPO組，表明rhTPO 聯(lián)合大劑量短周期HDD 治療ANA 陽性成人ITP 有利于提高患者臨床療效，可加快血小板計數(shù)升高的速度，促進快速恢復。分析原因，可能是HDD 作為強效免疫抑制劑，可以有效抑制免疫系統(tǒng)功能，研究發(fā)現(xiàn)[12]其可以通過細胞途徑發(fā)揮免疫抑制作用，通過與T 淋巴細胞表面受體結(jié)合，抑制T 細胞調(diào)控的下游信號通路的激活從而抑制相關(guān)信號通路中絲裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinases，MAPK）及其亞類應激活化蛋白激酶（stress-activated protein kinase，SAPK）和蛋白激酶B（protein kinase B，PKB）等重要蛋白酶的磷酸活化，從而抑制細胞介導的免疫反應；同時高劑量的HDD 可以促進血小板抗體泛素化，并減少循環(huán)B 細胞激活因子水平（bcell-netivating factor hbelonging to theTNF family，BAFF）從而抑制B細胞的成熟，從而從源頭上減少血小板抗體的產(chǎn)生。而rhTPO 直接作用于機體血小板生成素受體，從而發(fā)揮內(nèi)源性TPO 效應，從而引起血小板生成素的大量分泌并作用于巨核細胞，以此促進巨核細胞增殖和分化為血小板，抑制巨核細胞凋亡[13]。同時，由于大量局部核細胞的增殖和分化，負反饋調(diào)節(jié)更多肝細胞進入增殖周期，最終達到促進血小板生成的目的。HDD 減少血小板的破壞，rhTPO 增加血小板的生成，2 種藥物從不同的方面起到了類似的作用效果，存在一定的協(xié)同作用，與相關(guān)研究結(jié)果類似[14]。同時由于rhTPO 是直接在體內(nèi)發(fā)揮內(nèi)源性TPO 效應，直接促進血小板的生成，與單純HDD 組依靠自身機體的恢復相比較，起到明顯的快速升高血小板水平的效果[15]。

激素類藥物自發(fā)現(xiàn)以來就在臨床抗炎和免疫抑制領(lǐng)域的治療得到廣泛應用，但激素類藥物使用應謹慎，不僅要考慮其帶來的相關(guān)不良反應，也要考慮其引起的肝腎損傷，如近年來藥物性肝損傷（drug-induced liver injury，DILI）就在高劑量激素沖擊治療的臨床研究中時有發(fā)生[16]。本研究結(jié)果顯示，3 組患者不良反應發(fā)生率無明顯差異，且肝腎功能指標在治療前后均無明顯差異，表明rhTPO 聯(lián)合大劑量短周期HDD 治療ANA 陽性成人ITP 具有一定的安全性，并不會增加不良反應的發(fā)生，且無明顯的肝腎功能損傷。但因本文中納入的樣本量偏少，這也可能與不良反應發(fā)生率及肝腎功能指標比較無差異有關(guān)，其安全性仍需擴大樣本進一步驗證。

綜上所述，對于ANA 陽性成人ITP，采用rhTPO 聯(lián)合大劑量短周期HDD 治療的療效顯著，可以加快血小板升高速度，安全性良好。但同時本研究僅觀察了近期療效，仍存在一定局限性，對于維持血小板計數(shù)的長期緩解仍有待進一步觀察研究。