基于索磷布韋的藥物治療3 型慢性丙型肝炎患者療效和安全性觀察：一項(xiàng)單中心真實(shí)世界回顧性分析

徐艷雯，王鑫，姜華，梁晨晨，劉立，李生浩，高建鵬

（1）大理大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院，云南 大理 671013;2）哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第四醫(yī)院消化內(nèi)科，黑龍江 哈爾濱 150001;3）昆明醫(yī)科大學(xué)附屬延安醫(yī)院消化內(nèi)科，云南 昆明 650051;4）昆明市第三人民醫(yī)院肝病科，云南 昆明 650041）

丙型肝炎病毒（hepatitis C virus，HCV）感染是全球性的健康問題[1]。慢性丙型肝炎（chronic hepatitis C，CHC）會導(dǎo)致肝硬化、肝臟失代償和肝細(xì)胞癌[2]。直接抗病毒藥物（direct-acting antiviral agent，DAA）的上市使不同基因型CHC 的SVR 率大幅提高[3-4]。但是根據(jù)現(xiàn)有的研究發(fā)現(xiàn)，基因3型，特別是3b 亞型，與肝病快速進(jìn)展和DAAs 療效不佳有關(guān)[5-6]。

在我國，西南地區(qū)的3 型CHC 患者比例較高，特別是云南省高達(dá)58.5%[7-9]。中國目前DAA 治療3 型CHC 患者（特別是兒童及青少年、合并慢性肝衰竭患者）真實(shí)世界報(bào)道較少[10-12]。因此本研究回顧性分析了SOF/VEL 聯(lián)合或不聯(lián)合RBV 方案治療中國云南地區(qū)3 型CHC 患者的真實(shí)世界研究（real world study，RWS）結(jié)果，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 研究對象

共收集219 例2018 年1 月～2021 年3 月就診于昆明市第三人民醫(yī)院肝病科的3 型 CHC 患者的病例資料。兒童及青少年組3例，CHC 組118例，CHC-CLC 組87例，慢性肝衰竭組11 例。男性130例，女性89例，性別比1.5∶1；患者年齡在4 歲至74 歲。本研究方案由昆明市第三人民醫(yī)院倫理委員會審批通過（審批號：2021120607）。

1.1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)符合中國《丙型肝炎防治指南（2019 年更新版）》的標(biāo)準(zhǔn)[8]：（1）HCV 抗體陽性超過6 個(gè)月且HCV RNA 定量檢測＞15 IU/mL；（2）基因3 型；（3）同意使用DAA 抗病毒治療且無DAA藥物禁忌癥者；（4）吸毒同意戒毒者；（5）慢性丙型肝炎（chronic hepatitis C，CHC）、代償期丙型肝炎肝硬化（compensated hepatitis C-induced liver cirrhosis，CHC-CLC）、慢性肝衰竭（chronic liver failure，CLF）患者。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn)（1）合并乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）、人類免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus，HIV）者；（2）實(shí)體器官移植患者；（3）合并自身免疫性肝病者；（4）惡性腫瘤者；（5）腎小球?yàn)V過率GFR＜30 mL/min 者；（6）妊娠或哺乳者；（7）治療過程中存在不可避免的藥物相互作用（drug-drug interactions，DDI）患者。

1.2 病例分組

年齡＜18 歲的3 型慢性丙型肝炎患者納入兒童及青少年組。參考中華醫(yī)學(xué)會制定的《肝硬化診治指南》[13]和《肝衰竭診治指南（2018 年版）》[14]對患者進(jìn)行分組：（1）經(jīng)影像學(xué)檢查或肝組織活檢診斷為肝硬化，或經(jīng)瞬時(shí)肝彈性成像≥14.6 kpa的3 型慢性丙型肝炎患者納入CHC-CLC 組；（2）在肝硬化基礎(chǔ)上，緩慢出現(xiàn)肝功能進(jìn)行性減退和失代償并排除其他原因的3 型慢性丙型肝炎患者納入慢性肝衰竭組；（3）不符合（1）和（2）且年齡≥18 歲的3 型慢性丙型肝炎患者納入CHC 組。

1.3 HCV RNA 定量檢測及基因分型

HCV RNA 定量檢測采用實(shí)時(shí)熒光PCR 法（試劑盒購于武漢博德永康生物制品有限公司，檢測下限為15 IU/mL）。HCV 基因分型檢測采用反向點(diǎn)雜交法（試劑盒購于達(dá)安基因公司）完成。

1.4 治療方案

兒童及青少年3 型丙型肝炎患者治療方案見表1。CHC 組患者給予SOF/VEL 400 mg/100 mg口服，1 次/d，治療12 周；CHC-CLC 組患者給予SOF/VEL+RBV 方案：SOF/VEL 400 mg/100 mg口服，1 次/d，治療12周，對于體重＜75 kg者，給予RBV 1 000 mg 1 次/d，體重≥75 kg 者 1 200 mg 1 次/d，治療12 周；合并慢性肝衰竭患者（慢性肝衰竭組）給予SOF/VEL+RBV 方案：SOF/VEL 400 mg/100 mg 口服，1 次/d，對于體重＜75 kg者，給予RBV 1 000 mg 1 次/d，體重≥75 kg 者 1 200 mg 1 次/d，治療12 或24 周。

表1 3 例CHC 兒童及青少年的臨床特征Tab.1 Clinical characteristics of children and adolescents with genotype 3 CHC

1.5 療效及安全性評估

主要療效指標(biāo)包括快速病毒學(xué)應(yīng)答（rapid virological response，RVR）、治療結(jié)束時(shí)病毒學(xué)應(yīng)答率（end of treatment，EOT）、SVR12（治療結(jié)束后12 周HCV RNA 低于檢測下限）。次要療效指標(biāo)包括治療前、停藥時(shí)、治療結(jié)束12 周總膽紅素、轉(zhuǎn)氨酶、肝硬度測定值、血小板、國際標(biāo)準(zhǔn)化比值。記錄治療和隨訪過程中不良事件（adverse event，AE）發(fā)生情況。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

應(yīng)用SPSS 26.0 軟件分析數(shù)據(jù)，正態(tài)分布的計(jì)量資料用表示，患者治療前后比較采用t檢驗(yàn)；偏態(tài)分布的資料用M（P25，P75）表示。計(jì)數(shù)資料用例數(shù)和百分比表示，并采用χ2檢驗(yàn)進(jìn)行比較。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者基線特征

3 例年齡＜18 歲的患者中，母親為慢性丙型肝炎1例，其余傳播途徑不詳。3 例患者均為初治患者，無肝硬化，ALT 均異常，白蛋白處于正常水平（表1）。

216 例慢性丙型肝炎成人患者中，HCV 基因亞型3a 型169例，3b 亞型47 例。211 例患者的性別、肝功能、白細(xì)胞計(jì)數(shù)、血紅蛋白、血小板計(jì)數(shù)、HCV RNA 定量、肝硬度測定值、APRI 和治療史等基線特征情況見表2。

表2 基因3 型慢性丙型肝炎患者的基線特征[（）/M（P25，P75）]Tab.2 Baseline characteristics of patients with chronic hepatitis C genotype 3[（）/M（P25，P75）]

表2 基因3 型慢性丙型肝炎患者的基線特征[（）/M（P25，P75）]Tab.2 Baseline characteristics of patients with chronic hepatitis C genotype 3[（）/M（P25，P75）]

注：AST：門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶；ALT：丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶；LSM：肝硬度測定值；APRI：天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶與血小板比率指數(shù)；RBV：利巴韋林。

2.2 療效

3 例年齡＜18 歲的慢性丙型肝炎患者均獲得EOT 和SVR12。CHC 組和CHC-CLC 組205 例成人慢性丙型肝炎患者中，86.3%（177/205）治療4周時(shí)HCV RNA 陰轉(zhuǎn)，205 例（100.0%）均獲得EOT，199 例（97.1%）獲得SVR12（圖1）。其中CHC 組118例（100.0%）患者均獲得RVR 和EOT，CHC-CLC組59 例（67.8%）獲得RVR，87 例（100.0%）獲得ROT。CHC 組中3a 型和3b 型患者SVR12 為99.0%（102/103）和86.7%（13/15），CHC-CLC 組3a 型和3b 型患者SVR12 為98.4%（62/64）和91.3%（22/23）。慢性肝衰竭組EOT 率和SVR12 率分別為90.9%（10/11）和72.7%（8/11）。本研究中共9 例（4.1%）未獲得SVR12，均為結(jié)束治療后復(fù)發(fā)。

圖1 3 型慢性丙型肝炎患者的持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答分析Fig.1 Analysis of sustained virological response in patients with chronic hepatitis C genotype 3

2.3 抗病毒治療對患者肝功能、肝硬度的影響

兒童及青少年組患者在治療結(jié)束后12 周總膽紅素、ALT、AST 均恢復(fù)正常。與基線相比，CHC組患者總膽紅素（t=21.73，P＜0.05）、ALT（t=261.5，P＜0.05），AST（t=179.0，P＜0.05）在治療結(jié)束后12 周明顯降低，CHC-CLC 組總膽紅素（t=9.260，P＜0.05）、ALT（t=60.13，P＜0.05）、AST（t=55.25，P＜0.05），在治療結(jié)束后12 周明顯降低（圖2）。CHC 組和CHC-CLC 組患者治療結(jié)束后12周肝硬度值較基線顯著降低（t=95.93，P＜0.05）。與基線相比，慢性肝衰竭組患者停藥12 周總膽紅素（z=-2.845，P=0.004）、ALT（t=3.358，P=0.007）、AST（t=3.893，P=0.003）明顯降低（圖3）。

圖2 CHC 組和CHC-CLC 組患者治療前后肝功能、肝硬度平均值動態(tài)變化Fig.2 Dynamic changes in the mean values of liver function and liver stiffness before and after treatment in patients in the CHC and CHC-CLC groups

圖3 慢性肝衰竭組患者治療前后肝功能動態(tài)變化Fig.3 Dynamic changes of liver function before and after treatment in patients with chronic liver failure group

2.4 藥物安全性與耐受性

219 例患者均完成SOF/VEL±RBV 治療，60例（27.4%）患者報(bào)告輕度AE，主要為貧血、乏力和頭痛，偶見惡心、失眠和腹瀉，大部分為一過性，休息后上述癥狀可逐漸消失。無患者因AE提前終止治療或死亡（表3）。

表3 SOF/VEL±RBV 不良反應(yīng)[n（%）]Tab.3 SOF/VEL ± RBV adverse reactions [n（%）]

3 討論

基因3 型HCV（17.9%）是僅次于基因1 型（49.1%）的全球第二大HCV 基因型，主要分布在亞洲、撒哈拉以南的非洲、拉丁美洲和東歐等的低收入地區(qū)[15-16]。在我國，基因3 型HCV（12%）流行率僅次于G1b 和G2a型，較常見的亞型是G3a型（5%）和G3b 型（7%）[10]。此外，流行病學(xué)研究還發(fā)現(xiàn)我國3 型CHC 患者的分布自西南到東北呈下降趨勢[7]。

隨著 DAAs 在全球范圍內(nèi)的迅速推廣，干擾素時(shí)代較難治的PR（Peg-IFN 聯(lián)合RBV）不適合不耐受、肝硬化等人群在DAAs 治療下也可獲得較好的療效。本研究顯示SOF/VEL±RBV治療無肝硬化或合并代償期肝硬化的3 型丙型肝炎患者可獲得較高應(yīng)答率，但治療合并慢性肝衰竭的3 型丙型肝炎患者應(yīng)答率較低。患者使用該方案后不良反應(yīng)較輕，安全性可接受，且抗病毒治療可改善患者肝功能和肝纖維化。

Wirth等[17]研究中給予12～17 歲的3 型CHC患 者24 周SOF+RBV，SVR12 為98%。Jonas[18]在2019 年的美國肝病年會上報(bào)告SOF/VEL 治療基因3 型6～11 歲、12～17 歲的CHC 患者，SVR12分別為90.91%、100%。目前在中國少有DAA 治療兒童及青少年CHC 的報(bào)道。本文納入3 例年齡＜18 歲的3 型CHC 患者，給予SOF/VEL±RBV12周EOT 和SVR12 為100%，與上述研究結(jié)果相似。此外，一項(xiàng)中國西北地區(qū)的RWS 顯示，3 型患者（n=22）接受12 周SOF/VEL±RBV 方案后均獲得SVR12[19]。本研究中CHC 組中3a 型和3b 型患者SVR12 為99.0%（102/103）和86.7%（13/15），CHCCLC 組3a 型和3b 型患者SVR12 為98.4%（62/64）和91.3%（22/23）。3a 型患者的SVR12 與既往研究相符，而3b 型CHC-CLC 患者的SVR12 高于既往研究，證明SOF/VEL±RBV 的方案對于云南省無肝硬化或合并代償期肝硬化的3 型CHC 患者療效肯定。Thurairajah等[20]研究中17 例失代償性肝硬化患者使用SOF/VEL±RBV12 周后SVR12為88%。本研究中慢性肝衰竭組11 例患者均為失代償性肝硬化合并慢性肝衰竭，該組SVR12為72.7%（8/11），3 例未獲得SVR12 的慢性肝衰竭患者均為獲得EOT 后復(fù)陽。

此研究中HCV 基因型分布、肝硬化比例與云南地區(qū)流行病學(xué)調(diào)查數(shù)據(jù)不同[19-23]?？紤]該差異與3b 型患者的肝病進(jìn)展較快有關(guān)。本研究納入的3b 型患者排除了惡性腫瘤患者，因此本研究中的3b 型患者占比較少。

在基線生化學(xué)指標(biāo)異常的患者中，基于SOF的DAA 治療可使患者的肝功能改善。本研究亦對所有患者的基線生化學(xué)指標(biāo)與停藥后12 周生化學(xué)指標(biāo)進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)兩者差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。另外，停藥12 周后患者的肝臟彈性值較基線時(shí)明顯下降。DAA 方案能改善患者的肝功能和肝纖維化。

在筆者的研究中，總體AE 發(fā)生率為27.4%。未出現(xiàn)因AE 中斷治療的情況。貧血為最常見的AE，尤其在使用RBV 聯(lián)合治療的CHC-CLC 組患者中[10.2%（12/118）比26.4%（23/87），P＜0.05]。因此，患者治療過程中需密切監(jiān)測血常規(guī)。

綜上所述，SOF/VEL±RBV 治療云南地區(qū)3型CHC 患者可獲得較高的SVR12，抗病毒治療安全性良好，獲得SVR12 的患者肝功能和肝硬度能明顯改善。但3b 型患者的SVR12 率低于3a 型患者，尤其在經(jīng)治和肝硬化患者中。DAAs 方案對于3 型CHC 患者臨床結(jié)局的影響還需進(jìn)一步的長期隨訪觀察。

本研究為RWS，存在一些局限性。首先，納入的樣本來自于單中心，兒童及青少年亞組的樣本量較少。其次，本研究缺乏基線NS5A RAS 數(shù)據(jù)，無法分析其對SOF/VEL±RBV 治療方案的療效影響。此外，本研究未納入合并HBV、HIV、肝癌患者。因此，還需擴(kuò)大樣本量及增加隊(duì)列分組，以準(zhǔn)確了解SOF/VEL±RBV 治療基因3 型丙型肝炎患者的療效及安全性。