體外診斷試劑穩(wěn)定性研究的影響因素和評價要求

仉琪，曹學(xué)芬，李耀華

1.國家藥品監(jiān)督管理局醫(yī)療器械技術(shù)審評中心，北京 100081；2.山東中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院，山東 濟(jì)南 250011

體外診斷試劑是指在疾病的預(yù)測、預(yù)防、診斷、治療監(jiān)測、預(yù)后觀察和健康狀態(tài)評價的過程中，用于人體樣本體外檢測的試劑、試劑盒、校準(zhǔn)品、質(zhì)控品等產(chǎn)品，可單獨使用，也可與儀器、器具、設(shè)備或系統(tǒng)組合使用［1］。其中，用于血源篩查的體外診斷試劑和采用放射性核素標(biāo)記的體外診斷試劑按照藥品進(jìn)行管理，其他體外診斷試劑按照醫(yī)療器械進(jìn)行管理。體外診斷試劑穩(wěn)定性是指產(chǎn)品在生產(chǎn)企業(yè)規(guī)定的條件下儲存，在規(guī)定的時間內(nèi)保持其性能特性的能力［2］，主要包括實時穩(wěn)定性、運輸穩(wěn)定性、開瓶穩(wěn)定性、凍融穩(wěn)定性、機(jī)載穩(wěn)定性、復(fù)溶穩(wěn)定性（凍干產(chǎn)品）等［3］。穩(wěn)定性作為評價體外診斷試劑保持產(chǎn)品性能的重要指標(biāo)，對產(chǎn)品的研發(fā)、生產(chǎn)、運輸、保存和使用等環(huán)節(jié)具有重要意義，通過穩(wěn)定性研究可以評價和調(diào)整產(chǎn)品組方、工藝、包裝材料等，確定產(chǎn)品的保存期限和開封后保存期限，明確產(chǎn)品的運輸、儲存和開封后的保存條件，并可在產(chǎn)品保存期限和儲存條件等發(fā)生變更時，驗證變更后的產(chǎn)品穩(wěn)定性［4］。本文主要對按照醫(yī)療器械管理的體外診斷試劑穩(wěn)定性的研究方法和評價要求進(jìn)行概述。

1 適用法規(guī)

1.1 我國的法規(guī)要求 根據(jù)國家市場監(jiān)督管理總局在2021 年發(fā)布的《體外診斷試劑注冊申報資料要求和批準(zhǔn)證明文件格式》，體外診斷試劑的穩(wěn)定性研究應(yīng)提交至少3 批申報產(chǎn)品在實際儲存條件下保存至成品有效期后的實時穩(wěn)定性研究資料，明確儲存環(huán)境條件（如溫度、濕度和光照）及有效期［5］。上述規(guī)定是體外診斷試劑產(chǎn)品注冊資料中穩(wěn)定性研究的審評依據(jù)，規(guī)定了實時穩(wěn)定性研究的要求、批次和條件等，但對具體的研究方法及內(nèi)容并未進(jìn)行詳細(xì)規(guī)定。2018 年，國家藥品監(jiān)督管理局公布了YY／T 1579-2018《體外診斷醫(yī)療器械體外診斷試劑穩(wěn)定性評價》［6］，規(guī)定產(chǎn)品穩(wěn)定性評價的通用要求，包括對實時穩(wěn)定性和加速穩(wěn)定性的具體要求，于2019 年3月1 日起實施。

同時在申報和上市階段，生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)依據(jù)產(chǎn)品研制、生產(chǎn)階段對產(chǎn)品穩(wěn)定性的研究結(jié)果，將產(chǎn)品穩(wěn)定性信息載明于產(chǎn)品說明書和產(chǎn)品標(biāo)簽上。根據(jù)《體外診斷試劑說明書編寫指導(dǎo)原則》要求，產(chǎn)品說明書中儲存條件及有效期項應(yīng)載明產(chǎn)品儲存條件及有效期，同時還應(yīng)明確產(chǎn)品的開瓶穩(wěn)定性、機(jī)載穩(wěn)定性、凍融穩(wěn)定性、復(fù)溶穩(wěn)定性等內(nèi)容。產(chǎn)品標(biāo)簽中至少應(yīng)載明產(chǎn)品儲存條件及有效期。針對有特殊儲存條件要求的產(chǎn)品，應(yīng)在產(chǎn)品說明書及標(biāo)簽中明確，如陰涼、避光、直立等［7］。

產(chǎn)品穩(wěn)定性作為產(chǎn)品重要的性能指標(biāo)，生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)在產(chǎn)品研發(fā)和設(shè)計階段進(jìn)行充分驗證，具體也可以參考國家藥品監(jiān)督管理局于2015 年發(fā)布的《生物制品穩(wěn)定性研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》［8］。由于穩(wěn)定性研究持續(xù)時間較長，生產(chǎn)企業(yè)也可在產(chǎn)品上市后繼續(xù)進(jìn)行穩(wěn)定研究，通過變更注冊提供充分的研究資料來延長產(chǎn)品有效期。

1.2 可參考的國際要求 國際上關(guān)于體外診斷試劑穩(wěn)定性的基本要求與我國一致，要求注冊申請人提供隨著時間的推移及產(chǎn)品所處環(huán)境的變化，產(chǎn)品性能退化對產(chǎn)品安全有效的影響等研究資料。

美國FDA 于1991 年發(fā)布了指導(dǎo)原則《醫(yī)療器械貨架壽命》［9］，提供了穩(wěn)定性研究的考慮因素和驗證原則，但未涉及具體的驗證方法和測試項目。美國臨床和實驗室標(biāo)準(zhǔn)協(xié)會（Clinical and Laboratory Standards Institute，CLSI）于2009 年發(fā)布了《體外診斷試劑穩(wěn)定性評估指南》（EP25-A Evaluation of Stability of In Vitro Diagnostic Reagents），為定量和定性體外診斷試劑提供了穩(wěn)定性研究的指導(dǎo)［10］。該指南包括制定特定產(chǎn)品的穩(wěn)定性測試計劃時要考慮的背景信息和典型內(nèi)容、操作方法、數(shù)據(jù)分析及研究資料的歸檔，還包括產(chǎn)品運輸條件的評估，穩(wěn)定性監(jiān)測（驗證）及加速穩(wěn)定性試驗的使用［11］。歐洲標(biāo)準(zhǔn)化委員會（Commission for European Normalization，EN）于2002 年發(fā)布醫(yī)療器械指南性文件《體外診斷試劑的穩(wěn)定性試驗》（EN 13640：2002）［12］，該文件執(zhí)行十幾年后，國際標(biāo)準(zhǔn)化委員會于2011 和2015 年對該文件進(jìn)行了修訂［13］，對產(chǎn)品穩(wěn)定性研究過程中的試驗設(shè)計、評價過程、研究報告、注意事項等內(nèi)容進(jìn)行了指導(dǎo)。該文件適用于試劑、校準(zhǔn)品、質(zhì)控品、稀釋液、緩沖液、試劑盒的穩(wěn)定性評價。

2 影響因素

體外診斷試劑組成成分中包含化學(xué)及生物活性物質(zhì)，保持這些成分物理、化學(xué)、生物特性是實現(xiàn)產(chǎn)品穩(wěn)定性的關(guān)鍵，任何影響產(chǎn)品組成成分特性的因素均有可能對產(chǎn)品穩(wěn)定性造成影響［14］。

2.1 原材料性能 體外診斷試劑反應(yīng)過程的實現(xiàn)依賴于各組成成分物理、化學(xué)、生物特性的穩(wěn)定，因此原材料性能的穩(wěn)定，對產(chǎn)品整體穩(wěn)定性具有關(guān)鍵作用。體外診斷試劑的原材料成分可能涉及化學(xué)物質(zhì)、抗原、抗體、酶等，而部分原材料的制備可能來源于血液、細(xì)胞、細(xì)菌、病毒等［15］。生產(chǎn)企業(yè)在產(chǎn)品研發(fā)階段應(yīng)在滿足產(chǎn)品檢測需求的條件下，篩選性能穩(wěn)定的原材料，同時，對于特性穩(wěn)定性不明確的原材料，在研發(fā)階段應(yīng)對其穩(wěn)定性進(jìn)行充分研究。如有些產(chǎn)品其反應(yīng)體系中含有生物酶，包括膽固醇酯酶、膽固醇氧化酶等。能夠滿足反應(yīng)體系中所需酶活性的酶可能有多種，包括天然的、重組的，天然的還包括動物來源的、微生物來源的等，生產(chǎn)企業(yè)在酶的選擇中應(yīng)考慮不同酶的穩(wěn)定性對產(chǎn)品整體影響；產(chǎn)品反應(yīng)體系中包含核酸的，應(yīng)考慮不同核酸分子在儲存條件下隨時間延長的穩(wěn)定性，一般而言，相同儲存條件下，雙鏈DNA 分子比單鏈DNA 分子穩(wěn)定，環(huán)狀DNA 分子比線性DNA 分子穩(wěn)定，DNA 分子比RNA分子穩(wěn)定［16］；反應(yīng)體系中包含氧化、還原物質(zhì)的，應(yīng)考慮隨著儲存時間的延長，其氧化、還原特性的改變［17］；產(chǎn)品反應(yīng)體系中包含熒光物質(zhì)的，應(yīng)考慮不同類別熒光物質(zhì)在儲存條件下的衰減等。另外，某些原材料在生產(chǎn)前的儲存時間對產(chǎn)品穩(wěn)定性也會造成一定影響，如原材料在生產(chǎn)前儲存時間過長，用此原材料生產(chǎn)的產(chǎn)品其穩(wěn)定性可能受到影響。

2.2 生產(chǎn)工藝 企業(yè)在生產(chǎn)過程中，不可避免地要進(jìn)行主要原材料處理。原材料的處理及生產(chǎn)過程即為生產(chǎn)工藝，包括混合、標(biāo)記、包被、加熱、干燥、凍干等［18］。原材料的處理可能會對其特性造成一定影響，進(jìn)而影響產(chǎn)品的穩(wěn)定性，如主要原材料包含蛋白質(zhì)的，一些加熱處理可能會對該原材料的穩(wěn)定性產(chǎn)生影響；主要原材料包含核酸分子的，反復(fù)凍融及超聲波處理可能會影響該原材料的穩(wěn)定性；對于生產(chǎn)過程中需進(jìn)行熒光素標(biāo)記的工藝，應(yīng)注意避光操作，過多的光照可能影響熒光素的穩(wěn)定性等。另外，生產(chǎn)過程中環(huán)境的溫濕度條件、細(xì)菌狀況、原料儲存及包裝過程均有可能對試劑的性能產(chǎn)生影響，生產(chǎn)企業(yè)在生產(chǎn)工藝設(shè)計時應(yīng)考慮穩(wěn)定性相互影響的不同組分應(yīng)分開保存，同時對于穩(wěn)定性差的組分可采用特殊緩沖液保存或以凍干狀態(tài)保存［19］。

2.3 產(chǎn)品儲存條件 一般而言，已上市的體外診斷試劑在用戶使用前，應(yīng)為密閉保存，密閉保存條件對于產(chǎn)品穩(wěn)定性具有重要作用。一是體外診斷試劑多為液體狀態(tài)保存，未進(jìn)行密閉保存的產(chǎn)品隨著保存時間的延長可能導(dǎo)致液體蒸發(fā)，進(jìn)而影響產(chǎn)品的反應(yīng)體系，對產(chǎn)品穩(wěn)定性產(chǎn)生影響；二是產(chǎn)品未進(jìn)行密閉保存時，隨著保存時間的延長，產(chǎn)品組成成分中某些物質(zhì)長期接觸空氣中的一些氣體（如氧氣、二氧化碳等），會對其性能產(chǎn)生影響，氧氣可能會氧化組分中處于還原態(tài)的物質(zhì)，二氧化碳可能影響組分中的氫氧根離子，與之反應(yīng)生成碳酸根離子等，這些反應(yīng)均會影響產(chǎn)品穩(wěn)定性；三是未進(jìn)行密閉保存的產(chǎn)品，空氣中的微生物可能進(jìn)入產(chǎn)品中，干擾反應(yīng)體系，如消耗反應(yīng)體系中的蛋白質(zhì)、改變反應(yīng)體系pH 等，進(jìn)而影響產(chǎn)品的性能［20］。

產(chǎn)品的儲存條件是影響產(chǎn)品穩(wěn)定性的重要因素［21］，包括溫度、濕度、光照等。溫度會影響產(chǎn)品組成成分中酶的活性，進(jìn)而影響穩(wěn)定性。低溫可降低酶的活性，包括組成成分中固有的酶類及在產(chǎn)品生產(chǎn)過程中引入的其他與反應(yīng)體系無關(guān)的酶類，從而對蛋白質(zhì)等主要原材料進(jìn)行保護(hù)［22］。對于保存狀態(tài)為干片類的產(chǎn)品，如血糖試紙、膠體金試紙及生化反應(yīng)干片等，濕度也是影響其穩(wěn)定性的因素，此類產(chǎn)品長期在濕度過高的環(huán)境中，過多水分進(jìn)入反應(yīng)體系，可能會破壞產(chǎn)品自身儲存狀態(tài)，影響其穩(wěn)定性。對于反應(yīng)體系中有熒光物質(zhì)的產(chǎn)品，光照可能激發(fā)組分發(fā)射熒光，進(jìn)而影響熒光物質(zhì)的穩(wěn)定性。生產(chǎn)企業(yè)在考慮產(chǎn)品穩(wěn)定性時，還應(yīng)綜合產(chǎn)品預(yù)期儲存條件。

3 注冊資料要求

3.1 基本要求 體外診斷試劑的主要原材料、生產(chǎn)工藝等對產(chǎn)品穩(wěn)定性均可能產(chǎn)生影響，因此生產(chǎn)企業(yè)進(jìn)行最終穩(wěn)定性研究所用樣品應(yīng)為在符合產(chǎn)品生產(chǎn)質(zhì)量管理體系條件下生產(chǎn)的樣品，不應(yīng)為產(chǎn)品實驗室研發(fā)階段生產(chǎn)的樣品，同時，已進(jìn)行穩(wěn)定性研究的產(chǎn)品其原材料、生產(chǎn)工藝等如發(fā)生影響產(chǎn)品穩(wěn)定性的變更，應(yīng)考慮補(bǔ)充穩(wěn)定性研究。

生產(chǎn)企業(yè)在穩(wěn)定性研究過程中，應(yīng)保證除研究對象外其他物品性能能夠滿足要求，如包含在試劑盒中的樣本處理試劑、質(zhì)控品、校準(zhǔn)品、參考品、標(biāo)準(zhǔn)品、臨床樣本等應(yīng)在有效期內(nèi)，且性能滿足要求。整體穩(wěn)定性研究過程中應(yīng)設(shè)置質(zhì)量控制方法，以保證研究結(jié)果的質(zhì)量。研究者在產(chǎn)品穩(wěn)定性研究過程中，應(yīng)明確穩(wěn)定性研究指標(biāo)。穩(wěn)定性指標(biāo)為最有可能體現(xiàn)儲存期間產(chǎn)品的質(zhì)量、安全性、有效性潛在重要變化的指標(biāo)。這樣的指標(biāo)可以反映產(chǎn)品本身的物理、生物、化學(xué)、微生物特性或使用中產(chǎn)品的分析性能。產(chǎn)品本身的穩(wěn)定性指標(biāo)包括顏色、pH、粒徑、沉淀物、生物負(fù)荷、均一性和純度；使用中產(chǎn)品分析性能有關(guān)的穩(wěn)定性測試指標(biāo)包括準(zhǔn)確性、精密度、特異性、靈敏度、線性等，對于校準(zhǔn)品與質(zhì)控品，測試指標(biāo)可為靶值穩(wěn)定性、均勻性等［23-24］。生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)根據(jù)自身產(chǎn)品特性選擇合適的評價指標(biāo)，指標(biāo)的數(shù)量和項目取決于具體產(chǎn)品、產(chǎn)品的設(shè)計輸入要求及類似產(chǎn)品的穩(wěn)定性經(jīng)驗［25］。

研究者應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品穩(wěn)定性研究時間，設(shè)定不同時間點對產(chǎn)品穩(wěn)定性評價項目進(jìn)行評價，所選擇時間點中應(yīng)至少包含開始點、中間點及結(jié)束點。對于持續(xù)時間較長的研究，應(yīng)明確規(guī)則在試驗周期內(nèi)選擇多個時間點對產(chǎn)品性能進(jìn)行評估。對于穩(wěn)定性研究，研究者應(yīng)在研究方案中明確產(chǎn)品穩(wěn)定的可接受標(biāo)準(zhǔn)，此標(biāo)準(zhǔn)可為不同時間點產(chǎn)品性能指標(biāo)變化的最大許可限度，也可通過評估不同時間點產(chǎn)品性能指標(biāo)與時間的函數(shù)關(guān)系，明確回歸分析的可接受標(biāo)準(zhǔn)等。研究者應(yīng)根據(jù)研究實際及產(chǎn)品具體情況制定接受標(biāo)準(zhǔn)。

3.2 穩(wěn)定性研究試驗 實時穩(wěn)定性，也稱為貨架穩(wěn)定性，即將體外診斷試劑產(chǎn)品置于生產(chǎn)企業(yè)規(guī)定條件下進(jìn)行試劑保存期限的建立或驗證。實時穩(wěn)定性研究可作為設(shè)定產(chǎn)品保存條件和有效期的主要依據(jù)。試驗過程中，研究對象的儲存條件應(yīng)滿足生產(chǎn)企業(yè)對產(chǎn)品儲存要求，如生產(chǎn)企業(yè)明確申報產(chǎn)品儲存溫度為2 ～8 ℃，則研究對象的儲存溫度應(yīng)不低于2 ℃或高于8 ℃。實時穩(wěn)定性應(yīng)采用多批產(chǎn)品（至少3 批）進(jìn)行研究，如申報產(chǎn)品適用不同機(jī)型，可采用其中代表機(jī)型進(jìn)行研究，研究時間應(yīng)持續(xù)至產(chǎn)品有效期之后。

3.2.1 運輸穩(wěn)定性 運輸穩(wěn)定性是將體外診斷試劑置于運輸過程中的極端環(huán)境條件下，從而考察產(chǎn)品穩(wěn)定性的研究，該運輸過程應(yīng)為從生產(chǎn)企業(yè)至用戶的運輸過程。運輸穩(wěn)定性應(yīng)采用多批產(chǎn)品進(jìn)行研究，研究過程中，應(yīng)對產(chǎn)品在運輸過程中的儲存條件，如溫度、濕度等進(jìn)行實時監(jiān)測，對運輸時間進(jìn)行規(guī)定，產(chǎn)品運輸完成后，應(yīng)對運輸后樣品進(jìn)行實時穩(wěn)定性研究，研究應(yīng)持續(xù)至效期后。

3.2.2 開瓶穩(wěn)定性及復(fù)溶穩(wěn)定性 一般而言，體外診斷試劑開瓶后應(yīng)立即使用，對于可多次使用的產(chǎn)品，應(yīng)對其開瓶穩(wěn)定性進(jìn)行研究［26］；凍干產(chǎn)品應(yīng)對其復(fù)溶穩(wěn)定性進(jìn)行研究。研究過程中應(yīng)明確開瓶／復(fù)溶后的儲存條件，儲存條件涉及凍融的，應(yīng)明確凍融次數(shù)要求。

3.2.3 機(jī)載穩(wěn)定性 對使用過程中需裝載至適用機(jī)型的產(chǎn)品，由于其機(jī)載儲存條件可能與產(chǎn)品儲存條件存在差異，因此應(yīng)對其機(jī)載穩(wěn)定性進(jìn)行研究。機(jī)載穩(wěn)定性研究過程中，應(yīng)明確產(chǎn)品機(jī)載穩(wěn)定性時間，如產(chǎn)品適用不同機(jī)型，且不同適用機(jī)型試劑倉儲存條件不一致時，此項研究應(yīng)針對不同適用機(jī)型進(jìn)行分別研究。

3.2.4 加速穩(wěn)定性 加速穩(wěn)定性是通過設(shè)計劇烈環(huán)境條件提高化學(xué)和（或）物理降解、變化的速度，從而預(yù)測體外診斷試劑有效期的研究。常見的加速穩(wěn)定性研究模型包括基于阿倫尼烏斯方程構(gòu)建的加速穩(wěn)定性模型等［27］。加速穩(wěn)定性研究可用于了解產(chǎn)品在短期偏離保存條件和極端情況下產(chǎn)品的穩(wěn)定性情況，為有效期和保存條件的確定提供支持性數(shù)據(jù)［8］。不同體外診斷試劑所含主要組成成分不同，特別是生物活性物質(zhì)存在差異，因此加速穩(wěn)定性僅可在產(chǎn)品穩(wěn)定性研究過程中，預(yù)計產(chǎn)品有效期，不能替代產(chǎn)品實時穩(wěn)定性研究。

另外，針對某些并非每次檢測均需校準(zhǔn)的體外診斷試劑，生產(chǎn)企業(yè)還應(yīng)考慮校準(zhǔn)穩(wěn)定性及校準(zhǔn)頻率的研究。

4 相關(guān)思考

4.1 合理選擇穩(wěn)定性研究 在開展穩(wěn)定性研究之前，研究人員有必要結(jié)合有關(guān)法規(guī)要求和技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)形成合理、清晰的穩(wěn)定性研究方案。研究方案中需明確此研究的目的、樣品批次、測試的項目、測試的間隔時間、具體測試方法及對最終測試結(jié)果的分析方法。需強(qiáng)調(diào)的是，按照我國體外診斷試劑的法規(guī)要求［28］，注冊時需提交儲存、運輸和使用穩(wěn)定性研究資料，對于加速穩(wěn)定性研究并不是法規(guī)的強(qiáng)制要求，其作用在于預(yù)測體外診斷試劑的有效期，而無法作為確定試劑有效期的確定依據(jù)，試劑有效期的確定仍需要實時穩(wěn)定性研究的結(jié)果。

4.2 研究與注冊的先后時間 穩(wěn)定性研究試驗一般耗時較長，尤其對于實時穩(wěn)定性研究和使用穩(wěn)定性研究。生產(chǎn)企業(yè)為了節(jié)約注冊整體時間，將穩(wěn)定性研究與注冊申報并行，希望在注冊過程中通過補(bǔ)充資料的形式來提供延長有效期的驗證資料，但此過程也意味著生產(chǎn)企業(yè)在注冊申報時提交的有效期及其驗證資料是不充分的。按照醫(yī)療器械注冊法規(guī)要求，注冊技術(shù)審評過程是基于申請人提出注冊申請時的產(chǎn)品作出是否予以注冊的技術(shù)評價意見，注冊過程中提交補(bǔ)充資料的途徑并不是改變注冊申請內(nèi)容的過程，應(yīng)是基于技術(shù)審評補(bǔ)正意見的答復(fù)，針對的是注冊申報時提交的信息范圍。因此生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)做好充分的注冊前研究，筆者不建議通過補(bǔ)充資料的方式變更申請有效期或儲存條件。

4.3 穩(wěn)定性指標(biāo)的驗證方式 國家藥品監(jiān)督管理局重視體外診斷試劑的標(biāo)準(zhǔn)體系建設(shè)，目前已發(fā)布130 余項體外診斷試劑相關(guān)的推薦性行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)，指導(dǎo)不同試劑產(chǎn)品的生產(chǎn)企業(yè)開展研究和注冊工作。其中，大多數(shù)標(biāo)準(zhǔn)中均有穩(wěn)定性研究指標(biāo)，涉及效期穩(wěn)定性或熱穩(wěn)定性的研究要求。研發(fā)企業(yè)除了在注冊申報時提交穩(wěn)定性驗證資料，還會在編制產(chǎn)品技術(shù)要求和進(jìn)行檢驗時對穩(wěn)定性研究指標(biāo)進(jìn)行驗證。需要注意的是，試劑（盒）產(chǎn)品適用的推薦性標(biāo)準(zhǔn)所涉及的穩(wěn)定性研究指標(biāo)有限，生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)建立自己的穩(wěn)定性研究體系，根據(jù)實際需要選擇合理的穩(wěn)定性研究方案，明確研究方法的確定依據(jù)、具體方法及過程。

5 小結(jié)

穩(wěn)定性研究貫穿于整個產(chǎn)品的研發(fā)階段，其結(jié)果是支持產(chǎn)品上市后儲存條件及有效期的關(guān)鍵證據(jù)。作為產(chǎn)品性能評價的一個重要方面，穩(wěn)定性研究與產(chǎn)品其他分析性能（如準(zhǔn)確性、特異性、靈敏度）不同，不能采用直接測量的研究方法，需將試驗樣品按規(guī)定的儲存條件儲存，評價產(chǎn)品特性隨儲存時間的變化情況。產(chǎn)品穩(wěn)定性研究是生產(chǎn)企業(yè)的職責(zé)，穩(wěn)定性研究持續(xù)時間長，因此生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)在研究開始前，設(shè)定合理的研究方案，以期能夠為產(chǎn)品儲存條件及有效期提供科學(xué)合理的證據(jù)。在進(jìn)行穩(wěn)定性研究之前應(yīng)按照我國的法規(guī)要求并參考國際的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)或注冊申報指南進(jìn)行研究設(shè)計，以提高研究效率，縮短產(chǎn)品的注冊申報周期。