免疫細胞在子宮內(nèi)膜異位癥發(fā)病機制中的作用研究新進展

來慶玲，湯小晗，盧美松

子宮內(nèi)膜異位癥(endometriosis，EMs)是一種治愈率低且復發(fā)率高的婦科疾病，累及10%～15%的育齡婦女[1]。EMs在我國的發(fā)病率有顯著增高的趨勢，有研究顯示，80%的EMs患者伴有盆腔痛，50%合并不孕，嚴重影響中青年婦女健康和生活質(zhì)量[2]。關于EMs的病因及發(fā)病機制，以經(jīng)血逆流理論為主，另外也有遺傳、免疫與炎癥等多種因素[3]，但具體發(fā)病機制仍不明確。EMs被認為是一種免疫失調(diào)的復雜疾病，這種重要生理機制的直接參與導致疾病的發(fā)生發(fā)展[4]。研究發(fā)現(xiàn)，有EMs的女性幾乎所有類型的免疫細胞功能均有異常[5]。因此，本文就近年來相關免疫細胞在EMs發(fā)病機制中作用的研究現(xiàn)狀進行綜述，為探索EMs的治療策略提供新的靶點。

1 肥大細胞在EMs發(fā)病機制中的作用

肥大細胞(mast cell ，MC)是免疫炎癥反應中很重要的細胞，表面具有IgE受體，且親和力高，可因結合IgE而被激活后脫顆粒釋放炎性介質(zhì)。這些炎癥介質(zhì)也可以直接作用于神經(jīng)元，促進痛覺敏感的發(fā)生，最后導致患者產(chǎn)生疼痛癥狀[6]。已有證據(jù)表明MC脫顆粒釋放的多種炎性介質(zhì)，既能損傷神經(jīng)導致炎癥反應，又能促進神經(jīng)肽物質(zhì)的產(chǎn)生，而這些致敏的感覺神經(jīng)纖維釋放這些神經(jīng)肽物質(zhì)，反過來又可以促進MC活化脫顆粒，形成一個正反饋[7]。MC的密度和活性與EMs有關。雖然EMs的發(fā)病機制尚不清楚，但纖維化是其主要的病理特征，在EMs 發(fā)生和發(fā)展過程中有大量細胞外基質(zhì)沉積，組織學上表現(xiàn)為子宮內(nèi)膜腺體和間質(zhì)周圍包裹過多致密的纖維組織[8]。已有研究表明，與健康婦女相比，EMs患者血清和腹腔液轉(zhuǎn)化生長因子β(transforming growth factor β，TGF-β)水平更高[9]。TGF-β是MC脫顆粒所釋放的炎性介質(zhì)之一，可以促進異位間質(zhì)細胞COL1A1、ACTA2、 MMP2、CTGF等纖維化因子的表達，還能介導上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化，促進間皮細胞向成纖維細胞轉(zhuǎn)化[10-11]。TGF-β可能參與T細胞的分化，刺激炎癥因子白介素17(interleukin-17，IL-17)和 白介素10(interleukin-10，IL-10)等的釋放，導致病變形成[12]。TGF-β1/Smad信號通路也參與EMs纖維化的發(fā)生發(fā)展[13]。

Li T等[14]的研究發(fā)現(xiàn)，將MC與子宮內(nèi)膜細胞共同培養(yǎng)，二者相互干擾產(chǎn)生了CCL8(CCL8 是 CC 趨化因子家族成員)，而CCL8在異位子宮內(nèi)膜病變中過表達，增強了子宮內(nèi)膜細胞的遷移能力，促進血管生成，導致EMs的發(fā)生發(fā)展。同時研究發(fā)現(xiàn)EMs患者血清中CCL8的濃度與卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫大小呈正相關，提示CCL8可以作為診斷EMs的潛在生物標志物，并可能預測疾病的嚴重程度。CCR1是CCL8的受體，在異位子宮內(nèi)膜中過表達，并在卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫與血管中共定位。抑制CCR1可抑制體內(nèi)EMs的發(fā)生和血管生成，為EMs提供了新的治療策略。

EMs具有雌激素依賴性，其中MC的聚集和脫顆粒與雌激素有關，雌激素激活的MC在EMs的發(fā)生中起著至關重要的作用，但其潛在的分子機制有待進一步研究。最近Guo XY等[15]的研究發(fā)現(xiàn)，雌激素通過雌激素受體促進MC中Nod樣受體蛋白3(Nod-like receptor protein 3 ，NLRP3)的表達，NLRP3升高誘導鉀離子流出，激活NLRP3炎性小體信號通路，上調(diào)IL-1β的產(chǎn)生。同時還證實NLRP3抑制劑可以抑制MC中IL-1β的產(chǎn)生并防止EMs的病變發(fā)展和纖維化。

2 樹突狀細胞在EMs發(fā)病機制中的作用

樹突狀細胞 (dendritic cells，DC)來源于骨髓造血干細胞，具有很強的抗原呈遞功能，是激活T細胞所必需的，對 EMs 的發(fā)展起重要作用。DC 在各種刺激下，可以通過分泌 IL-6、IL-10、IL-12、TGF-β等細胞因子，導致 EMs 患者 T 細胞功能和數(shù)量發(fā)生異常，可能影響EMs的發(fā)展。Lzumi G等[16]的研究表明，異位病灶的子宮內(nèi)膜組織中腹膜DCs表達高水平的甘露糖受體，增加腹膜DCs吞噬死亡的子宮內(nèi)膜基質(zhì)細胞的能力，從而參與EMs的發(fā)生。而后Suen JL等[17]的研究發(fā)現(xiàn)，漿細胞樣樹突狀細胞能夠分泌 IL-10 ，通過其病理性血管生成作用，在EMs早期促進EMs的發(fā)展。Sharm AP等[18]發(fā)現(xiàn)，4-壬基酚 (4-nonylphenol，NP) 具有較弱的雌激素活性，長期低劑量暴露于NP，可改變漿細胞樣樹突狀細胞穩(wěn)態(tài)和功能來促進子宮內(nèi)膜異位病變的生長。最近有研究發(fā)現(xiàn)，重組人 IL-37 (rhIL-37)可通過誘導DCs成熟和抑制DCs中IL-4的表達來增加Th1/Th2細胞的比例，從而預防EMs。此外，rhIL-37 通過抑制 STAT3 磷酸化誘導 DCs 成熟，證實了 rhIL-37 在EMs中的保護作用，可能為EMs的治療提供新思路[19]。

3 自然殺傷細胞在EMs發(fā)病機制中的作用

自然殺傷(natural killer，NK)細胞對先天免疫系統(tǒng)至關重要，是抵御外來病原體的第一道防線。NK細胞可以清除異位的子宮內(nèi)膜細胞，而其功能失調(diào)或細胞毒性降低可能導致 EMs 的發(fā)生。Drury JA等[20]研究表明，相比于正常女性，子宮自然殺傷(uterine natural killer，uNK)細胞在異位組織中明顯下降，由此推測，與異位子宮內(nèi)膜細胞相關的uNK細胞減少可能導致病變的早期形成。Dorien FO等[21]研究表明，NK細胞受體的異常表達和NK細胞產(chǎn)生的細胞因子參與了盆腔EMs的發(fā)生。最近He J等[22]研究發(fā)現(xiàn)，盆腔痛的EMs患者無菌α基序結構域蛋白 9 (sterile alpha motif domain-containing protein 9 ，SAMD9)和Ral鳥嘌呤核苷酸解離刺激物樣2(Ral guanine nucleotide dissociation stimulator-like 2，RGL2)表達水平顯著上調(diào)。此外，患者的子宮內(nèi)膜組織中溶血磷脂酸受體1表達較高，主要位于異位病變的間質(zhì)和腺上皮細胞中。據(jù)此推測，NK細胞在盆腔痛患者EMs的發(fā)病中起重要作用，抑制 NK 細胞的細胞毒活性可能有助于減少EMs患者盆腔疼痛的進展。

4 巨噬細胞在EMs發(fā)病機制中的作用

巨噬細胞在體內(nèi)復雜的微環(huán)境中，表現(xiàn)出獨特的表型及功能，大致分為 M1 巨噬細胞和 M2 巨噬細胞，它們具有選擇性抗炎和促纖維化活性的功能。EMs病變探其本質(zhì)是組織的損傷和修復，M1巨噬細胞可能在EMs的早期階段誘導組織損傷并產(chǎn)生炎癥反應，之后M2巨噬細胞參與組織損傷修復和EMs病變的發(fā)生[23]。Crispim P等[24]研究表明，EMs組織中M2巨噬細胞在疾病的晚期較多，M1巨噬細胞在疾病的早期較多。進而推測EMs的發(fā)病機制具有初始炎性特征，隨著疾病進展出現(xiàn)抗炎和促纖維化行為。巨噬細胞介導的吞噬活性降低也可能是EMs發(fā)病機制之一，但具體機制尚不清楚[25]。

有研究表明，巨噬細胞會釋放神經(jīng)生長因子(nerve growth factor，NGF)，促進痛覺相關感受器的發(fā)生，導致患者產(chǎn)生疼痛的臨床癥狀[26]。后來Ono Y等[27]研究表明，CD206+的巨噬細胞，通過誘導病變周圍的血管生成促進了子宮內(nèi)膜樣病變的形成。巨噬細胞在EMs病灶中不同組織學區(qū)域有不同的分布，CD163+巨噬細胞的定位局限于囊壁的出血區(qū)，并在囊液中發(fā)現(xiàn)高濃度的IL-6和CCL2，巨噬細胞在血紅蛋白刺激下分泌炎性細胞因子，如IL-6、腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor alpha，TNF-α)和CCL2。IL-6是EMs間質(zhì)細胞的促進因子。因此，推測血紅蛋白對巨噬細胞的持續(xù)激活可能是EMs發(fā)生的潛在機制[28]。最近Li Q等[29]研究發(fā)現(xiàn)，由M1巨噬細胞衍生的納米囊泡直接或間接抑制子宮內(nèi)膜間質(zhì)細胞的遷移和侵襲，減少血管的形成，也可通過將M2巨噬細胞重新極化成M1巨噬細胞來抑制EMs的發(fā)生。這也可能是治療EMs的一種新方法。

5 結語與展望

綜上所述，EMs病灶微環(huán)境中的MC、巨噬細胞等免疫細胞在 EMs 的發(fā)生、發(fā)展中扮演了重要角色，豐富了 EMs 發(fā)病機制的研究。這些免疫細胞大多直接通過釋放生物活性物質(zhì)，參與異位子宮內(nèi)膜細胞的遷移侵襲、黏附生長、血管生成等過程，導致患者產(chǎn)生相應的臨床癥狀。目前基于EMs背景下探索免疫細胞的研究逐漸增多，我們對EMs的發(fā)生發(fā)展有了新的了解，但探索靶向免疫細胞治療EMs仍需要不斷研究和證實。