女性壓力性尿失禁的治療新進(jìn)展

袁奪，李小麗

壓力性尿失禁(stress urinary incontinence，SUI)是指因勞累、咳嗽、打噴嚏、舉重、大笑等引起突然的腹壓增加時(shí)出現(xiàn)的非意愿漏尿，是女性尿失禁中最常見的類型。尿失禁不僅是生理疾病，還可能引起各種心理問題，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。一項(xiàng)針對(duì)美國(guó)女性尿失禁的流行病學(xué)調(diào)查顯示SUI的患病率為45.9%，在所有尿失禁類型中占比最高[1]。在我國(guó)，SUI也是女性尿失禁最主要的類型，但以輕度為主，患病率約為30%[2]。女性SUI多是因?yàn)槿焉锓置湟鹉虻乐谓Y(jié)構(gòu)破壞或絕經(jīng)后低雌激素引起盆底肌肉松弛所致，除此之外，研究表明白種人、肥胖、高強(qiáng)度勞動(dòng)、吸煙飲酒史、高血壓、糖尿病、便秘等也是其發(fā)病的危險(xiǎn)因素[3-4]。SUI因其高患病率和患者較低的生活質(zhì)量，給個(gè)人、家庭和社會(huì)都帶來了巨大的經(jīng)濟(jì)和生活負(fù)擔(dān)[5]。因此，探尋更加有效的治療方法有著重要的臨床和社會(huì)意義。本文就女性SUI治療新進(jìn)展做一綜述，以期為未來的研究提供借鑒。

1 SUI保守治療

保守治療目前仍是輕度SUI的主要治療方法，包括物理治療、子宮托、行為治療、藥物治療、中醫(yī)治療和激光治療。

物理治療包括盆底肌肉訓(xùn)練(pelvic floor muscle training，PFMT)和盆底電磁治療。PFMT又稱凱格爾訓(xùn)練，通常被認(rèn)為是SUI的一線治療[6]。盆底電磁治療包括磁波刺激(magnetic stimulation，MS)和電刺激(electrical stimulation，ES)，均能有效改善SUI 癥狀，短期療效較好，但長(zhǎng)期療效還有待追蹤。物理治療常需聯(lián)合生物反饋，能有效加強(qiáng)尿道括約肌收縮能力，抑制逼尿肌的收縮，刺激神經(jīng)及肌肉，興奮交感神經(jīng)并抑制副交感神經(jīng)，加強(qiáng)控尿能力。子宮托能通過增加功能性尿道長(zhǎng)度與尿道閉合壓改善SUI癥狀，對(duì)于孕婦、僅進(jìn)行輕微體力活動(dòng)的SUI患者、手術(shù)有風(fēng)險(xiǎn)或先前SUI手術(shù)失敗的女性是較為可行的選擇。超重患者則可給予行為治療，通過減輕體重來改善SUI癥狀。因此，針對(duì)不同的SUI患者，醫(yī)療健康工作者應(yīng)給予個(gè)體化的咨詢并給出膳食建議和進(jìn)行體育鍛煉的管理[7]。

近年來，多種藥物也被用于治療SUI。藥物可通過改善尿道黏膜功能，進(jìn)而恢復(fù)封閉功能。例如，對(duì)于絕經(jīng)后的女性，雌激素被認(rèn)為可以改善SUI癥狀。但也有研究指出，雌激素治療效果并不理想[8]，甚至有相反的效果，而且目前的研究還不能確定預(yù)防或治療SUI的雌激素的最佳給藥方法、劑量和類型，故不常規(guī)推薦口服雌激素用于治療或預(yù)防SUI。此外，度洛西汀治療SUI在改善生活質(zhì)量和感覺方面都明顯優(yōu)于安慰劑，且漏尿的發(fā)生率大幅下降，但在長(zhǎng)期給藥期間或給藥后是否存在持續(xù)療效仍無(wú)證據(jù)，且其在女性SUI治療中的安全性尚不確定，所以也不推薦作為SUI的一線治療方法。鹽酸米多君也因不良反應(yīng)大、禁忌證多，故不能長(zhǎng)期服用。因此藥物治療SUI仍然有待進(jìn)一步的探索。

在我國(guó)，中醫(yī)的針灸和推拿也被認(rèn)為可改變膀胱及尿道括約肌的功能，進(jìn)而改善排尿功能，有操作簡(jiǎn)單、無(wú)不良反應(yīng)等優(yōu)點(diǎn)，是治療SUI不錯(cuò)的選擇[9]。

隨著科技的發(fā)展，國(guó)外的研究證實(shí)了激光治療作為一種無(wú)創(chuàng)方法，起效快、操作容易、安全度高，對(duì)早期SUI有較好的療效，已成為保守治療的選擇之一，有良好的發(fā)展前景。其機(jī)制是激光通過產(chǎn)生陣列排列的光束作用在陰道黏膜，深達(dá)陰道壁0.5 cm，形成光熱損傷，刺激陰道黏膜合成更有彈性的膠原蛋白和彈力蛋白，生成新的陰道黏膜上皮，改善陰道壁厚度的同時(shí)促進(jìn)陰道黏膜上皮膠原蛋白的收縮。此外，深層組織的機(jī)械拉力也增大，使周圍組織更緊致，提高盆底收縮力，對(duì)尿道產(chǎn)生更大的支撐力，從而治療SUI[10]。國(guó)外一些學(xué)者對(duì)接受激光治療的SUI女性患者進(jìn)行了長(zhǎng)達(dá)6個(gè)月的隨訪，發(fā)現(xiàn)激光治療對(duì)輕度SUI的療效是可觀的，并基于其微創(chuàng)的性質(zhì)和無(wú)明顯的并發(fā)癥，可用作輕度SUI的替代療法[11]。呂堅(jiān)偉等[12]對(duì)我國(guó)86例輕中度SUI女性進(jìn)行了激光治療效果的評(píng)估，發(fā)現(xiàn)腹腔漏尿點(diǎn)壓、最大尿道閉合壓均明顯升高，提示激光能夠有效治療輕中度SUI。

2 SUI手術(shù)治療

手術(shù)治療用于保守治療失敗或中重度SUI，目前主要有以下術(shù)式，包括陰道前壁修補(bǔ)術(shù)、膀胱尿道懸吊術(shù)、無(wú)張力尿道中段懸吊術(shù)和尿道填充術(shù)(urethral bulking therapy，UBT)。

2.1 陰道前壁修補(bǔ)術(shù)

陰道前壁修補(bǔ)術(shù)又名Kelly手術(shù)，是將陰道前壁及深部筋膜折疊縫合，提高膀胱頸位置，加固尿道后壁組織的支撐，縮小尿道內(nèi)徑，從而達(dá)到治療的目的。李燕等[13]研究顯示此術(shù)式治愈率為62.5%，術(shù)后2年的治愈率為46.9%，尿潴留的發(fā)生率為41%。目前僅適用于盆腔臟器脫垂(pelvic organ prolapse，POP)合并輕度SUI患者，并不作為 SUI 的常規(guī)術(shù)式。

2.2 膀胱尿道懸吊術(shù)

經(jīng)腹恥骨后膀胱尿道懸吊術(shù)也稱 Burch 手術(shù)，通過膀胱頸部和近端尿道附近的組織被懸吊以糾正尿道閉合缺陷。此術(shù)式第一年內(nèi)治愈率為85%～90%，5年后治愈率約為70%。經(jīng)陰道恥骨上膀胱頸吊帶術(shù)(pubovaginal slings，PVS)是將放在尿道和膀胱頸連接處的自體吊索固定在腹直肌筋膜上，最常用的自體吊索材料有闊筋膜和腹直肌筋膜。常用于因固有括約肌缺陷而復(fù)發(fā)的SUI患者。自體吊索的控尿率和術(shù)后滿意度高，但存在泌尿系感染、排尿功能障礙等并發(fā)癥?？p針法陰道懸吊術(shù)是將尿道和陰道壁周圍組織用縫針縫合固定到腹前筋膜，目的是糾正尿道高活動(dòng)性，現(xiàn)在這類手術(shù)已經(jīng)很少應(yīng)用。

2.3 無(wú)張力尿道中段懸吊術(shù)

無(wú)張力尿道中段懸吊術(shù)適用于治療尿道高活動(dòng)性SUI。

2.3.1 經(jīng)陰道無(wú)張力尿道中段懸吊術(shù)(tension-free vaginal tape，TVT) TVT是主要術(shù)式，由Petros和Ulmsten根據(jù)尿道和膀胱的生理機(jī)制提出。S?gaard NB等[14]相關(guān)研究證明，TVT的安全性和有效性較高，治愈率為71%～97%，術(shù)后再次手術(shù)較少，在臨床應(yīng)用中顯示出巨大的潛力。但也有并發(fā)癥包括膀胱穿孔(2.0%)、感染(0.7%)、血腫(0.9%)、出血(0.2%)、疼痛(0.9%)、陰道黏膜糜爛(1.1%)、持續(xù)性SUI(0.7%)和排尿功能障礙(10.3%)?；谄渥吭胶统志玫寞熜Р⒖紤]到不良反應(yīng)，TVT仍然是目前女性SUI手術(shù)治療的金標(biāo)準(zhǔn)。

2.3.2 經(jīng)閉孔無(wú)張力尿道中段懸吊術(shù) 包括經(jīng)閉孔向內(nèi)無(wú)張力尿道中段懸吊術(shù)(trans-obturator vaginal tape out-inside，TOT)和經(jīng)閉孔向外無(wú)張力尿道中段懸吊術(shù)(trans-obturator vaginal tape inside-out，TVT-O)，兩者治療原理相同，只是穿刺方向相反。最常見的長(zhǎng)期不良反應(yīng)是新發(fā)的急迫性尿失禁，發(fā)生率為12.7%～32.6%。其他常見不良反應(yīng)是發(fā)生率約為17%的排尿困難和發(fā)生率高達(dá)5.5%的吊帶腐蝕。還有因吊帶的慢性炎癥、收縮、腐蝕、神經(jīng)沖擊都可能導(dǎo)致的慢性疼痛[15]。

2.3.3 單切口尿道中段懸吊術(shù)(single-incision mini-sling，SIMS) SIMS由Kennelly提出，其術(shù)后慢性疼痛發(fā)生率更低，恢復(fù)更快。Ruffolo AF等[16]通過比較SIMS和TVT在5年隨訪中治療SUI的客觀和主觀效果，發(fā)現(xiàn)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.4 尿道填充術(shù)

UBT是一種耐受性良好的微創(chuàng)手術(shù)，是SUI手術(shù)治療中僅次于TVT的常用方法[17]，尤其是在短期內(nèi)有較高的成功率。UBT主要用于尿道固有括約肌功能缺陷、尿道活動(dòng)受限和膀胱逼尿肌不穩(wěn)定的患者。有幾種尿道填充劑可用于注射，但它們之間沒有明確的優(yōu)勢(shì)區(qū)別。此外，UBT的特定適應(yīng)證和患者的選擇存在爭(zhēng)議。UBT應(yīng)被理解為一種分期治療，而不是一次性干預(yù)，在此之后，尿失禁將被完全治愈。如果未來需要進(jìn)行抗尿失禁手術(shù)，先前的UBT并不會(huì)對(duì)手術(shù)產(chǎn)生負(fù)面影響。UBT的并發(fā)癥發(fā)生率為32%，包括尿潴留、疼痛、血尿、尿路或陰道感染、尿道周圍膿腫、注射物遷移、注射物脫出、瘺管形成、尿道或陰道壁的侵蝕[18]。

3 SUI與干細(xì)胞

手術(shù)仍是治療中重度SUI的金標(biāo)準(zhǔn)，但這些術(shù)式大多是通過局部壓迫尿道，以改善控尿能力，卻不能糾正潛在的肌肉和神經(jīng)病變[8]。此外，并非所有患者都能從手術(shù)中受益，因?yàn)榕c手術(shù)相關(guān)的并發(fā)癥和風(fēng)險(xiǎn)可能超過該手術(shù)的益處。這些并發(fā)癥和不良的長(zhǎng)期反應(yīng)導(dǎo)致患者尋求替代治療，尤其是那些可能為SUI提供更安全和更持久療效的治療方法。

近幾年，干細(xì)胞用于SUI的治療逐漸被研究者報(bào)道。干細(xì)胞可以通過直接或間接作用于受傷組織來恢復(fù)和維持正常功能，具有重要臨床價(jià)值，從而填補(bǔ)治療空白。成人干細(xì)胞可以從各種來源獲得，包括造血干細(xì)胞、表皮干細(xì)胞、神經(jīng)元干細(xì)胞和從骨髓、肌肉和脂肪組織分離的間充質(zhì)干細(xì)胞等[19]。多項(xiàng)研究證明這些不同來源的干細(xì)胞均有改善SUI的潛力[20]。肌肉間充質(zhì)干細(xì)胞(muscle-derived mesenchymal stem cells，MDSCs)能夠改善尿道括約肌的結(jié)構(gòu)和功能，恢復(fù)功能神經(jīng)的支配以及新血管的生長(zhǎng)。Eberli D等[21]將手術(shù)切除固有括約肌后的犬作為實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ?，注射自體肌源性干細(xì)胞并進(jìn)行神經(jīng)刺激，觀察6個(gè)月后發(fā)現(xiàn)治療組的腹腔漏尿點(diǎn)壓與正常犬的相似，且明顯優(yōu)于對(duì)照組。此外，脂肪間充質(zhì)干細(xì)胞(adipose-derived mesenchymal stem cells，ADSCs)因其儲(chǔ)存量大、安全可靠、增殖速度快、易于分離、免疫原性低等優(yōu)點(diǎn)而受到廣泛研究[8]，被認(rèn)為可用于替代MDSCs。ADSCs可在其他細(xì)胞中分化，包括脂肪細(xì)胞、成骨細(xì)胞、軟骨細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞。Zhou S等[22]發(fā)現(xiàn)，尿道或靜脈注射植入ADSCs能夠降低SUI大鼠模型中的異常排尿率。幾項(xiàng)臨床前動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究均證明，注射ADSCs可有效治療SUI，改善和恢復(fù)尿道括約肌功能并誘導(dǎo)血管生成和神經(jīng)元再生[23-24]。到目前為止，只有少數(shù)關(guān)于骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞(bone marrow-derived mesenchymal stem cells，bmMSCs)和SUI關(guān)系的研究，Zou XH等[25]使用雙側(cè)坐骨神經(jīng)阻斷術(shù)大鼠SUI模型，與對(duì)照組相比，發(fā)現(xiàn)bmMSCs能有效提高大鼠模型的腹腔漏尿點(diǎn)壓并增加韌帶中膠原蛋白的含量。但因?yàn)槭褂玫膭?dòng)物數(shù)量相當(dāng)少，細(xì)胞治療的成功案例僅在較少的動(dòng)物模型中報(bào)道,還需要更多的研究論證。有研究報(bào)道了羊水干細(xì)胞(amniotic fluid stem cells，AFSCs)與SUI的關(guān)系，在此研究中，將AFSCs在體外分化并注射到新生小鼠體內(nèi)，但是沒有證據(jù)表明這些細(xì)胞有助于血管組織中的功能性肌肉再生。此外，大多數(shù)SUI的患者無(wú)法獲得自體羊水細(xì)胞，因?yàn)檫@需要為每位患者長(zhǎng)期儲(chǔ)存AFSCs。關(guān)于人臍帶干細(xì)胞(human umbilical cord blood stem cells，HUCBs)，Lee CN等[26]報(bào)道，在39例患有SUI的女性中，經(jīng)尿道注射HUCBs后，有10例固有括約肌缺陷和混合性SUI的女性患者的SUI癥狀得到有效改善。Lim JJ等[27]在大鼠模型的尿道周圍注射HUCBs，發(fā)現(xiàn)與對(duì)照組相比，提高了實(shí)驗(yàn)組的腹腔漏尿點(diǎn)壓，但其缺點(diǎn)與AFSCs類似，并非所有SUI患者都能獲得臍帶干細(xì)胞，這限制了其臨床應(yīng)用。

盡管干細(xì)胞在SUI的臨床研究中顯示了顯著的療效，但仍要警惕其在各種臨床試驗(yàn)的爭(zhēng)議：首先是干細(xì)胞的壽命，自體脂肪的重吸收速度快、缺血、炎癥、凋亡等都可能會(huì)影響干細(xì)胞的壽命；其次，在干細(xì)胞的研究中，不僅要選擇具有巨大分化潛力的干細(xì)胞，而且要依賴于技術(shù)流程的優(yōu)化；此外，由于倫理和監(jiān)管問題，不少研究甚至在發(fā)表后被撤回。

4 SUI與干細(xì)胞外泌體

干細(xì)胞具有多向分化和自我更新的能力，被認(rèn)為具有組織修復(fù)作用，實(shí)際上，它們的再生和修復(fù)效應(yīng)主要依賴于其分泌的細(xì)胞外泌體(extracellular vesicles，EVs)。EVs是由多種細(xì)胞分泌的小型囊泡，傳遞細(xì)胞內(nèi)容物，包括非編碼RNA、微小RNA(microRNAs，miRNAs)、信使RNA(mRNA)和細(xì)胞蛋白[28]。最近的研究表明，miRNAs可以在許多生理和病理?xiàng)l件下調(diào)節(jié)細(xì)胞功能，包括細(xì)胞生長(zhǎng)、分化、凋亡和癌變[29]。miRNAs通過抑制mRNA翻譯或觸發(fā)mRNA降解作為基因表達(dá)的負(fù)性調(diào)節(jié)。有證據(jù)表明，ADSCs-EVs可傳遞miRNA-93[30]，其在 SUI 新療法中的作用也已得到證實(shí)[31]。Jing W等[32]證明miRNA-93通過靶向基質(zhì)金屬蛋白酶3(matrix metalloproteinases，MMPs)導(dǎo)致Ⅱ型膠原細(xì)胞異常表達(dá)，參與椎間盤的退變。因此，推測(cè)miRNA-93可能影響SUI患者韌帶中膠原的生成[33]。綜上所述，ADSCs-EVs通過呈遞miRNAs來調(diào)節(jié)成纖維細(xì)胞的細(xì)胞外基質(zhì)重塑，從而達(dá)到治療SUI的目的。此外，由于EVs更容易保存和轉(zhuǎn)移，且免疫原性較低，用于治療更安全[34]，有望成為未來治療SUI的新選擇。

5 展望

目前，我國(guó)女性SUI發(fā)病率高，但就診率低，應(yīng)加強(qiáng)宣教提高就診率以便早期干預(yù)和治療，從而提高患者生活質(zhì)量。早期輕癥患者可保守治療，中重度患者可選擇手術(shù)治療，TVT仍是手術(shù)治療的金標(biāo)準(zhǔn)。激光和干細(xì)胞治療因其無(wú)創(chuàng)和安全性，越來越受到研究者的關(guān)注，有望成為未來主要的治療手段。但在臨床決策中，應(yīng)遵循患者意愿，權(quán)衡方案的利弊，為女性SUI患者提供最佳的治療選擇。