消化內(nèi)鏡黏膜下注射藥物相關(guān)研究進(jìn)展

趙偉 王毓麟

天津市中醫(yī)藥研究院附屬醫(yī)院消化二科，天津 300120

近年來，對(duì)消化道癌前病變和早癌的內(nèi)鏡檢查和治療技術(shù)取得了越來越多的進(jìn)度［1-2］。常用的內(nèi)鏡治療技術(shù)包括內(nèi)鏡下氬離子束凝固術(shù)、內(nèi)鏡下黏膜切除術(shù)（endoscopic mucosal resection，EMR）和內(nèi)鏡黏膜下剝離術(shù)（endoscopic submucosal dissection，ESD）3種［4］。而黏膜下注射對(duì)于EMR和ESD治療都是必不可少的一環(huán)。通常黏膜下注射的主要目的是通過在黏膜下層注入液體將黏膜層與固有肌層分離，以減少固有肌層的熱損傷，減少消化道穿孔和出血等不良事件出現(xiàn)的風(fēng)險(xiǎn)［4］。通常情況下黏膜下注射都會(huì)加入帶有顏色的染料使得病變邊緣變得更清晰。而理想的注射溶液不僅應(yīng)在黏膜下停留足夠長(zhǎng)的時(shí)間，以避免反復(fù)注射，而且還應(yīng)不損失組織原有特點(diǎn)，以便準(zhǔn)確病理分期［5-6］。此外，注射溶液的可及性、經(jīng)濟(jì)性和安全性也是重要的考量因素。

盡管生理鹽水是應(yīng)用最廣泛的黏膜下注射液，但其在黏膜下只能存留一小段時(shí)間，而近年來對(duì)于黏膜下注射的液體、方法、時(shí)機(jī)等問題都有了較好的研究和突飛猛進(jìn)的進(jìn)展。因此，本文綜述了近年來不同黏膜下注射方法的優(yōu)缺點(diǎn)，以期為今后的消化內(nèi)鏡相關(guān)人員提供一定參考。

黏膜下注射液體選擇進(jìn)展

黏膜下注射溶液常用的是生理鹽水，但是近年來也針對(duì)不同疾病出現(xiàn)了一些新的黏膜下注射液，包含有不同的膨脹劑、乳化劑、著色劑或?qū)Ρ葎?/p>

1、生理鹽水

生理鹽水是目前使用最廣泛的黏膜下注射液，其安全性較高、價(jià)格低廉，且對(duì)組織樣本無明顯損害。但生理鹽水可被周圍組織迅速吸收，因此這造成黏膜的抬舉高度和持續(xù)時(shí)間可能相對(duì)不足。在小息肉樣病變（<20 mm）的內(nèi)鏡切除時(shí)，生理鹽水的這個(gè)缺點(diǎn)并不明顯［5］，但對(duì)于較大病變或需要較長(zhǎng)手術(shù)時(shí)間的治療可能效果稍差。然而目前并無證據(jù)顯示其他黏膜下注射液較生理鹽水更安全。Ferreira等［7］的meta分析顯示，不同黏膜下注射溶液在EMR治療時(shí)的不良事件的風(fēng)險(xiǎn)無差異。

2、甘油果糖溶液

甘油是高滲溶液，因此可以保持注射后黏膜較長(zhǎng)時(shí)間的隆起［8］。臨床上治療時(shí)使用的甘油果糖溶液注射液主要由生理鹽水溶液加入10%甘油和5%果糖組成。國(guó)外研究比較了注射甘油和生理鹽水后0～7 min后黏膜被抬高的變化，結(jié)果顯示，黏膜注射甘油后隆起高度在注射7 min內(nèi)不變，而生理鹽水注射后在3 min時(shí)開始降低，7 min時(shí)隆起變得不明顯［9］。一項(xiàng)比較甘油及生理鹽水對(duì)結(jié)直腸扁平病變（如側(cè)向發(fā)育型腫瘤）EMR的整體切除率和并發(fā)癥的研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)于10～19 mm之間的病灶，使用甘油的整體切除率明顯較高，但對(duì)于較大的病灶不同黏膜下注射液整體切除率并無明顯差異，穿孔、延遲出血等并發(fā)癥同樣也無明顯差異［10］。此外，選擇甘油溶液（相對(duì)于葡萄糖等其他溶液）進(jìn)行黏膜下注射時(shí)，不會(huì)損壞切除組織標(biāo)本，從而有利于組織病理學(xué)診斷。而在日本，含有甘油的溶液廣泛用作結(jié)直腸EMR的黏膜下注射液。

3、葡萄糖溶液

葡萄糖溶液也屬于高滲溶液，且價(jià)格低廉易獲得。黏膜下注射葡萄糖溶液比生理鹽水溶液產(chǎn)生的黏膜下隆起維持時(shí)間更長(zhǎng)，但具有潛在的組織損傷風(fēng)險(xiǎn)。當(dāng)使用高于20%濃度的葡萄糖溶液進(jìn)行黏膜下注射進(jìn)行EMR治療時(shí)，容易造成較大的組織損傷以及創(chuàng)面愈合困難。因此，臨床上不宜使用高于15%濃度的葡萄糖溶液進(jìn)行黏膜下注射［6］。

4、透明質(zhì)酸

透明質(zhì)酸是結(jié)締組織中的一種糖胺聚糖，具有高黏度和保水能力。通常黏膜下注射使用的是0.4%透明質(zhì)酸鈉（玻璃酸鈉）溶液。已經(jīng)有多個(gè)研究指出，使用透明質(zhì)酸進(jìn)行黏膜下注射可以保持更長(zhǎng)時(shí)間的黏膜下液體存留，病變切除成功率更高，而穿孔等并發(fā)癥發(fā)生率更低，尤其是對(duì)于結(jié)直腸ESD［11-14］。然而，最近一項(xiàng)meta分析結(jié)果顯示，現(xiàn)有證據(jù)未顯示不同黏膜下注射溶液對(duì)內(nèi)鏡組織切除效率具有較大影響［7］。當(dāng)然，透明質(zhì)酸的成本較高可能限制了其臨床應(yīng)用，但因?yàn)槠漯つは麓媪魰r(shí)間較長(zhǎng)，對(duì)于較大病變的ESD治療時(shí)不失為一個(gè)較好選擇。此外，近年來人工合成的羥丙基甲基纖維素也是透明質(zhì)酸的一種，其價(jià)格相對(duì)低廉，同樣可以在黏膜下維持較長(zhǎng)時(shí)間［15］，但由于其易引發(fā)過敏反應(yīng)，安全性值得進(jìn)一步研究［16］。

5、纖維蛋白原

纖維蛋白原溶液價(jià)格相對(duì)可以接受，同時(shí)具有較高的黏稠度，能維持較長(zhǎng)時(shí)間的黏膜抬舉［16］。此外其還具有促進(jìn)微血管止血作用，因此有助于內(nèi)鏡治療過程中保持相對(duì)清晰視野［17］。目前已經(jīng)有使用纖維蛋白原溶液黏膜下注射進(jìn)行ESD治療的報(bào)道，其黏膜下注射用量小，且可以縮短手術(shù)治療的時(shí)間。目前的證據(jù)已經(jīng)發(fā)現(xiàn)黏膜下注射纖維蛋白原是EMR和ESD治療時(shí)的一種可靠選擇，尤其是具有止血優(yōu)勢(shì)［5］。然而由于纖維蛋白原屬于人血清制品，因此可能存在一定污染及感染經(jīng)血液傳播病毒的風(fēng)險(xiǎn)。因此，近年來相關(guān)研究也較少。

6、琥珀?；髂z

琥珀?；髂z是一種臨床可及性好、價(jià)格低廉、安全的膠體溶液，其滲透壓類似于人血清白蛋白。Moss等［18］在研究中發(fā)現(xiàn)，對(duì)20 mm結(jié)腸息肉治療時(shí)，琥珀?；髂z較傳統(tǒng)的生理鹽水的注射次數(shù)較少、注射量較少、手術(shù)時(shí)間較短。使用琥珀酰化明膠也有提高整體切除率的趨勢(shì)。

7、羥乙基淀粉

羥乙基淀粉同樣是一種相對(duì)安全和廉價(jià)的代血漿產(chǎn)品。最近，在豬模型的研究中，6%的羥乙基淀粉已經(jīng)被用于EMR的黏膜下注射。在這項(xiàng)研究中，羥乙基淀粉較生理鹽水產(chǎn)生更長(zhǎng)時(shí)間的黏膜抬高作用，且使用羥乙基淀粉后EMR操作時(shí)間更短。此外，Mehta等［19］也發(fā)現(xiàn)，對(duì)側(cè)向發(fā)育型腫瘤的黏膜抬高程度，羥乙基淀粉較生理鹽水更有優(yōu)勢(shì)。盡管對(duì)于危重患者靜脈使用6%的羥乙基淀粉進(jìn)行液體復(fù)蘇可能會(huì)增加患者的病死率、急性腎損傷風(fēng)險(xiǎn)，但黏膜下注射的小劑量羥乙基淀粉是安全的。

8、新型復(fù)合凝膠

近年來也出現(xiàn)了一些新型的黏膜下注射凝膠產(chǎn)品。其中Eleview是一種專為結(jié)直腸內(nèi)鏡治療設(shè)計(jì)的復(fù)合型凝膠，由水、氯化鈉、泊洛沙姆188、聚氧乙烯-15-羥基硬脂酸酯、甘油三酯、亞甲藍(lán)組成。Eleview凝膠黏膜下注射后可在息肉下維持45 min的黏膜抬舉。此外其具有無菌、預(yù)混合、使用便捷的特點(diǎn)，這也有助于其臨床推廣。最近的研究顯示，使用Eleview黏膜下注射液體量（16 ml）顯著低于生理鹽水組（31 ml），且使用Eleview后手術(shù)時(shí)間更短［20］。然而目前這種新型的凝膠價(jià)格相對(duì)較貴，在我國(guó)尚未推廣。而類似的產(chǎn)品——ORISE Gel也已經(jīng)在美國(guó)上市，可以對(duì)整個(gè)胃腸道使用［21］。這些新型的凝膠產(chǎn)品肯定能為將來內(nèi)鏡治療黏膜下注射提供更多選擇。

輔助藥物

在內(nèi)鏡治療時(shí)，通常在黏膜下注射液中添加一些輔助藥物，以減少出血和穿孔等并發(fā)癥發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，目前最常用的是腎上腺素和一些染料，筆者對(duì)輔助用藥進(jìn)行了簡(jiǎn)要綜述。

1、腎上腺素

術(shù)中出血和術(shù)后遲發(fā)性出血是內(nèi)鏡治療最常見的并發(fā)癥。黏膜下注射液中常加入稀釋的腎上腺素（1∶200 000～1∶50 000），以減少出血風(fēng)險(xiǎn)。然而，黏膜下注射腎上腺素具有引起室性心動(dòng)過速、腸缺血反應(yīng)等不良反應(yīng)。這些不良反應(yīng)相對(duì)罕見，且多與使用高濃度腎上腺素（1∶10 000）有關(guān)。目前稀釋的腎上腺素對(duì)于預(yù)防術(shù)后遲發(fā)性出血的作用仍有爭(zhēng)議。歐洲胃腸道內(nèi)窺鏡學(xué)會(huì)指南建議對(duì)較大息肉（頭部≥2 cm或蒂寬度≥1 cm）的內(nèi)鏡切除前使用稀釋的腎上腺素，但對(duì)其他類型病變并未提出需要注射腎上腺素。最近一項(xiàng)meta分析認(rèn)為：在切除≥2 cm大息肉前，黏膜下注射腎上腺素有助于減少術(shù)后早期出血的發(fā)生，但對(duì)于降低遲發(fā)性出血風(fēng)險(xiǎn)并不明顯［22］。

2、染料

目前常用的內(nèi)鏡下染色劑多為惰性染料，如靛藍(lán)、胭脂紅或亞甲藍(lán)。內(nèi)鏡下染料添加到黏膜下注射液使用，可以清楚區(qū)分肌肉層和黏膜下層，這有助于確定病變組織的邊界和深度。此外，染料還有助于評(píng)估內(nèi)鏡切除術(shù)后殘余病灶存留情況，識(shí)別固有肌層損傷等。例如當(dāng)固有肌層被誤切時(shí)，橫斷的固有肌層表面會(huì)呈現(xiàn)白色圓形，周邊呈藍(lán)色黏膜下組織。這對(duì)于術(shù)中識(shí)別小穿孔具有一定價(jià)值，有利于早期使用鈦夾封閉治療。正因如此，歐洲胃腸道內(nèi)窺鏡學(xué)會(huì)指南建議在對(duì)較大病變、側(cè)向發(fā)育型腫瘤進(jìn)行內(nèi)鏡治療時(shí)，在黏膜下注射液中應(yīng)加入藍(lán)色染料，以便于識(shí)別病變邊緣和深部損傷，尤其進(jìn)行ESD時(shí)必須在黏膜下注射液中添加染色染料。

總結(jié)及展望

盡管目前黏膜下注射液有了較多進(jìn)展，也出現(xiàn)了一些新型的黏膜下注射液和注射裝置，如生物兼容凝膠、無需針頭注射的裝置等。此外，還有一些新的注射液體和裝置在西方國(guó)家已經(jīng)開始研究，但距離商業(yè)化生產(chǎn)還有很長(zhǎng)的路。然而，目前生理鹽水仍是使用最廣泛、最安全的常規(guī)注射液。根據(jù)既往研究顯示，在結(jié)腸鏡檢查中遇到的絕大多數(shù)息肉樣病變大小<5 mm，而只有10%～5%的息肉≥9 mm［23］。因此，對(duì)于臨床上上常見的<2 cm的較小病變，生理鹽水仍是較好的選擇，因?yàn)槠涫中g(shù)時(shí)間相對(duì)較短，對(duì)黏膜抬高時(shí)間要求并不高。對(duì)于較大的病變、或ESD等較長(zhǎng)時(shí)間的手術(shù)時(shí)可根據(jù)不同病變特點(diǎn)、黏膜下注射液的可及性、經(jīng)濟(jì)性等特點(diǎn)個(gè)性化選擇黏膜下注射液。未來對(duì)于黏膜下注射液的發(fā)展可能會(huì)出現(xiàn)更多針對(duì)較大病變的新的復(fù)合型溶液，但對(duì)于小息肉的黏膜下注射液可能進(jìn)展緩慢。