PI3K/AKT信號(hào)通路在銀屑病發(fā)病機(jī)制中的研究進(jìn)展

邢瀟勻 馬蕾

濱州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院皮膚性病科，濱州 256600

磷脂酰肌醇3-激酶（phosphatidylinositol 3-kinase，PI3K）/蛋白激酶B（protein kinase B，AKT）信號(hào)通路在銀屑病的發(fā)生、發(fā)展過程中扮演著重要角色［1］。最近的研究表明，靶向抑制PI3K/AKT信號(hào)通路對(duì)銀屑病有干預(yù)作用［2-5］。本文就PI3K和AKT在銀屑病發(fā)病機(jī)制等方面的最新研究進(jìn)展作一綜述，為銀屑病的治療提供新的方向。

PI3K/AKT信號(hào)通路簡(jiǎn)介

PI3K是肌醇與磷酯酰肌醇（phosphatidylinositol，PI）的重要激酶。根據(jù)其不同的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)，PI3K可分為I類、Ⅱ類和Ⅲ類；目前在細(xì)胞增殖、生長(zhǎng)、存活方面扮演重要角色的I類PI3K研究最受關(guān)注［6］。AKT是一種絲氨酸/蘇氨酸激酶，是PI3K下游的關(guān)鍵靶點(diǎn)。AKT家族有3種亞型：AKT1、AKT2和AKT3（也分別稱為PKBα、PKBβ和PKBγ）。AKT由3個(gè)保守結(jié)構(gòu)域組成，包括一個(gè)特異的N端（PH結(jié)構(gòu)域）、一個(gè)中心催化結(jié)構(gòu)域和一個(gè)C端。PI3K被激酶激活后，在質(zhì)膜上產(chǎn)生磷脂酰肌醇3磷酸（PIP3）。PIP3可以與AKT的PH結(jié)構(gòu)域結(jié)合，使AKT在細(xì)胞膜聚集，并催化自身的Ser473和Thr308磷酸化［7］，AKT的完全激活還需要PIP3依賴性激酶（PDK）的參與，PDK進(jìn)一步催化AKT的Ser473和Thr308磷酸化［8］。AKT一旦被激活，就會(huì)移動(dòng)到細(xì)胞質(zhì)和細(xì)胞核，進(jìn)一步激活其下游的因子調(diào)節(jié)細(xì)胞的功能［9］。

PI3K/AKT信號(hào)通路在銀屑病發(fā)病機(jī)制中的作用

1、PI3K/AKT信號(hào)通路參與銀屑病角質(zhì)形成細(xì)胞過度增殖和異常分化

研究表明，銀屑病皮損角質(zhì)形成細(xì)胞中PI3K和AKT蛋白水平表達(dá)明顯高于正常皮膚和非皮損皮膚［10］。此外，PI3K/AKT信號(hào)與表皮中角質(zhì)形成細(xì)胞的增值和分化有關(guān)［11］。mTOR是PI3K重要的下游信號(hào)分子，在銀屑病中mTOR被PI3K/AKT信號(hào)激活［9］。Buerger等［12］研究發(fā)現(xiàn)：在正常的皮膚中角質(zhì)形成細(xì)胞從增殖到終末分化時(shí)mTOR信號(hào)被關(guān)閉，在銀屑病等炎癥條件下，炎性細(xì)胞因子誘導(dǎo)mTOR異常激活從而導(dǎo)致角質(zhì)形成細(xì)胞過度增殖，分化抑制；相反，如果mTOR信號(hào)被阻斷，角質(zhì)形成細(xì)胞則可以恢復(fù)正常分化。FOXO轉(zhuǎn)錄因子是由AKT介導(dǎo)的磷酸化負(fù)調(diào)控的轉(zhuǎn)錄因子，主要調(diào)節(jié)一些對(duì)細(xì)胞增殖狀態(tài)至關(guān)重要基因的表達(dá)［13］。有研究表明，銀屑病皮損中FOXO亞型的下調(diào)和失活可能與銀屑病角質(zhì)形成細(xì)胞的過度增殖有關(guān)，PI3K的高表達(dá)導(dǎo)致AKT活性過高，下游靶蛋白FOXO磷酸化，使其從細(xì)胞核轉(zhuǎn)移到細(xì)胞質(zhì)，失去轉(zhuǎn)錄因子活性，減少下游靶基因的合成，從而失去增殖抑制作用，導(dǎo)致角質(zhì)形成細(xì)胞過度增殖［11］。因此，在銀屑病中，PI3K/AKT信號(hào)通過磷酸化和抑制FOXO轉(zhuǎn)錄因子和激活mTOR來促進(jìn)角質(zhì)形成細(xì)胞的增殖和分化。溶血磷脂酸（LPA）是一種小分子生物活性磷脂，通過6個(gè)G蛋白偶聯(lián)受體在不同細(xì)胞類型中調(diào)節(jié)多種細(xì)胞反應(yīng)，如增殖、存活和遷移［14］。Kim等［15］研究指出，溶血磷脂酸通過LPAR1/ROCK2/PI3K/AKT信號(hào)通路促進(jìn)角質(zhì)形成細(xì)胞增殖，介導(dǎo)咪喹莫特誘導(dǎo)的鼠銀屑病樣皮炎。因此，抑制角質(zhì)形成細(xì)胞增殖被認(rèn)為對(duì)銀屑病治療有潛在的幫助，18β-甘草酸（GA）是甘草酸的活性代謝物，具有抗炎、抗菌、抗增殖等多種藥理活性，GA通過誘導(dǎo)ROS（活性氧）的產(chǎn)生抑制PI3K/AKT信號(hào)通路，從而抑制角質(zhì)形成細(xì)胞增值，改善咪喹莫特誘導(dǎo)的鼠銀屑病樣皮炎改變［16］。

2、PI3K/AKT信號(hào)通路參與銀屑病微血管生成

銀屑病最早的病理過程是真皮乳頭微血管的生成，微血管生成貫穿于銀屑病的整個(gè)病理生理過程。銀屑病皮損中的血管生成過程受多種因素調(diào)控，如血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）、基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs）和轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β（TGF-β）。VEGF是生理和病理?xiàng)l件下血管生成最重要的介質(zhì)，可增加微血管通透性，促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞分裂增殖，導(dǎo)致血管新生［17］。Survivin是目前已知的最強(qiáng)的凋亡抑制因子，通過抑制凋亡蛋白caspase家族發(fā)揮作用。研究發(fā)現(xiàn)，Survivin通過PI3K/AKT途徑促進(jìn)β-catenin-Tcf/Lef轉(zhuǎn)錄，促進(jìn)VEGF的生成，從而促進(jìn)VEGF分泌誘導(dǎo)的腫瘤微血管形成，即Survivin/PI3K/AKT途徑［18］。另外，Lv等［19］研究發(fā)現(xiàn)：Survivin在銀屑病皮損中的表達(dá)明顯增加，并通過激活PI3K/Akt通路調(diào)節(jié)VEGF，從而加劇了銀屑病的微血管病變，而抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞Survivin/PI3K/Akt通路，則明顯減輕咪喹莫特誘導(dǎo)的銀屑病樣皮損微血管病變。

3、PI3K/AKT信號(hào)通路與銀屑病自噬抑制

自噬是一種細(xì)胞自我降解的過程，清除受損或多余的蛋白質(zhì)和細(xì)胞器。當(dāng)細(xì)胞代謝能量不足時(shí)，細(xì)胞依靠自噬作用實(shí)現(xiàn)細(xì)胞內(nèi)成分的循環(huán)利用，從而維持自我穩(wěn)態(tài)和生存。近年來研究表明，銀屑病的病理過程中伴有細(xì)胞自噬功能的改變［20］。自噬缺陷導(dǎo)致角質(zhì)形成細(xì)胞中炎性細(xì)胞因子的產(chǎn)生和細(xì)胞增殖，從而誘導(dǎo)銀屑病的發(fā)生［21］。PI3K/AKT和哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶點(diǎn)（mTOR）信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑（PI3K/AKT/mTOR）是自噬最重要的上游信號(hào)通路，調(diào)控細(xì)胞增殖、凋亡、血管生成、代謝和蛋白質(zhì)合成等一系列生理活動(dòng)［22］。白細(xì)胞介素（IL）-17A在銀屑病的發(fā)病機(jī)制中起著重要作用。Varshney和Saini［23］研究表明：IL-17A刺激角質(zhì)形成細(xì)胞后，p-AKT、p-mTOR、p-PI3K和p-P70S6K的表達(dá)在6 h無明顯變化，但是在24 h顯著增加，mTOR不僅是PI3K/AKT通路的組成部分，還參與調(diào)控自噬；EGFP-LC3是角質(zhì)形成細(xì)胞中自噬體膜的標(biāo)志，熒光定量聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)（PCR）數(shù)據(jù)分析顯示，IL-17A刺激角質(zhì)形成細(xì)胞6 h后，角質(zhì)形成細(xì)胞中EGFP-LC3斑點(diǎn)增加了2.0倍；然而，在IL-17A刺激24 h后，角質(zhì)形成細(xì)胞中的EGFP-LC3斑點(diǎn)顯著減少1.6倍，說明IL-17A導(dǎo)致角質(zhì)形成細(xì)胞經(jīng)歷自噬通量最初的誘導(dǎo)，但在后來的時(shí)間點(diǎn)上IL-17A刺激的角質(zhì)形成細(xì)胞通過激活PI3K/AKT/mTOR通路導(dǎo)致自噬抑制。因此，藥物上調(diào)自噬可能是治療銀屑病的一種新策略，PSORI-CM02是一種治療銀屑病的中藥方劑。研究表明，PSORI-CM02通過上調(diào)caspase-3（凋亡調(diào)節(jié)因子）活性抑制腫瘤壞死因子（TNF）-α誘導(dǎo)的人角質(zhì)形成細(xì)胞（以TNF-α誘導(dǎo)的人角質(zhì)形成細(xì)胞為銀屑病表皮角質(zhì)形成細(xì)胞模型）增殖；PSORI-CM02上調(diào)了TNF-α誘導(dǎo)的人角質(zhì)形成細(xì)胞和咪喹莫特誘導(dǎo)的銀屑病小鼠的自噬相關(guān)分子的表達(dá)，包括Beclin1、ATG5、ATG7、ATG12、ATG16L1和ATG3，同時(shí)PSORI-CM02抑制TNF-α刺激的人角質(zhì)形成細(xì)胞和咪喹莫特誘導(dǎo)的銀屑病小鼠的PI3K、AKT和mTOR的磷酸化；而使用PI3K抑制劑LY294002后PSORICM02對(duì)TNF-α誘導(dǎo)的人角質(zhì)形成細(xì)胞ATG16L1的表達(dá)和角質(zhì)形成細(xì)胞增殖抑制無明顯影響；PSORI-CM02可使咪喹莫特誘導(dǎo)的銀屑病小鼠表皮厚度顯著減少，中性粒細(xì)胞微膿腫形成顯著減少。這提示PSORI-CM02可以通過抑制PI3K/AKT/mTOR通路，誘導(dǎo)人角質(zhì)形成細(xì)胞自噬，從而抑制人角質(zhì)形成細(xì)胞增殖；在咪喹莫特誘導(dǎo)的銀屑病小鼠中，PSORI-CM02可減輕銀屑病癥狀，誘導(dǎo)自噬并抑制PI3K/AKT/mTOR通路的磷酸化［3］。

4、PI3K/AKT信號(hào)通路與銀屑病共病血脂異常的發(fā)生有關(guān)

銀屑病患者常合并血脂異常，主要表現(xiàn)為總膽固醇（TC）、三酰甘油（TG）和低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）水平升高，高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）水平下降［24］。銀屑病患者的病變皮膚組織中亦存在脂質(zhì)代謝異常［25］。PI3K/AKT/mTOR通路是調(diào)節(jié)炎性反應(yīng)和機(jī)體代謝的重要通路之一，PI3K/AKT和mTOR激酶在銀屑病患者皮損和咪喹莫特誘導(dǎo)的鼠銀屑病樣皮損中表達(dá)上調(diào)，且在IL-17A誘導(dǎo)的角質(zhì)形成細(xì)胞中，PI3K/AKT/mTOR通路的激活促進(jìn)細(xì)胞內(nèi)膽固醇升高［23］。肝臟組織中，PI3K/AKT信號(hào)通路能夠調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)合成、葡萄糖和脂質(zhì)代謝［26］。PI3K/AKT/mTOR通路的激活促進(jìn)IL-17A、TNF-α和IL-1β等炎性細(xì)胞因子的分泌［27］。銀屑病患者皮損中高表達(dá)的IL-17A等炎性因子可能會(huì)促進(jìn)角質(zhì)形成細(xì)胞內(nèi)膽固醇升高進(jìn)而流入循環(huán)，導(dǎo)致血膽固醇水平升高，這可能是銀屑病與血脂異常合并癥的原因之一［28］。阿托伐他汀是治療高脂血癥的主要藥物。有報(bào)道稱，短期使用他汀類藥物可降低銀屑病風(fēng)險(xiǎn)，可能是通過抑制IL-17A炎性因子［29］。阿托伐他汀聯(lián)合倍他米松外用適合于輕中度斑塊型銀屑病患者的輔助治療，可改變患者免疫功能，抑制炎癥過程，從而保護(hù)患者免受心血管風(fēng)險(xiǎn)［30］。涼血解毒方是一種治療銀屑病的中藥制劑，能有效改善銀屑病患者的皮損，調(diào)節(jié)糖脂代謝，并通過調(diào)控PI3K/AKT/mTOR信號(hào)通路對(duì)銀屑病及血脂異常共病發(fā)揮干預(yù)作用，減少皮損鱗屑、紅斑和浸潤(rùn)，抑制表皮增生、脂質(zhì)積聚［2］。

靶向PI3K/AKT信號(hào)通路的銀屑病治療

PI3K/AKT信號(hào)通路在過度增殖的角質(zhì)形成細(xì)胞中被異常激活，并已成為新的治療靶點(diǎn)。利用PI3K信號(hào)抑制劑治療銀屑病關(guān)節(jié)炎的研究結(jié)果表明，針對(duì)PI3K信號(hào)通路的小分子抑制劑策略可能是治療包括銀屑病在內(nèi)的免疫介導(dǎo)疾病的有效方法，目前正在研究的小分子抑制劑包括CAL-101、GDC-0941、PI-103、GNE477、WJD008、GSK2126458、ZSTK474等［31］。研究發(fā)現(xiàn)，PI3Kδ（PI3K亞型）在銀屑病患者皮損角質(zhì)形成細(xì)胞中過度表達(dá)；PI3Kδ可維持IL-22誘導(dǎo)的角質(zhì)形成細(xì)胞的過度增殖和終末分化，并誘導(dǎo)角質(zhì)形成細(xì)胞炎癥；選擇性PI3Kδ抑制劑Seletalisib可通過恢復(fù)表皮角質(zhì)形成細(xì)胞的正常增殖和分化以及抑制皮膚炎性反應(yīng)來減輕咪喹莫特誘導(dǎo)的銀屑病小鼠模型中銀屑病樣皮損的嚴(yán)重程度［32］。雷帕霉素及其類似物是最著名的PI3K/AKT/MTOR通路的變構(gòu)抑制劑，以往被用于治療多種類型的癌癥［33］。最近有研究表明，雷帕霉素可以阻斷mTOR信號(hào)，改善咪喹莫特誘導(dǎo)的小鼠銀屑樣皮損［34］。此外，有研究指出，PI3K/AKT和mTOR激酶在銀屑病患者皮膚病變和咪喹莫特誘導(dǎo)的鼠銀屑病皮炎中均有表達(dá)，PI3K/AKT和mTOR信號(hào)通路的雙重阻斷可以改善咪喹莫特誘導(dǎo)的小鼠銀屑病樣皮損［4］。飛燕草素是一種膳食抗氧化劑，可雙重抑制參與銀屑病發(fā)病機(jī)制的PI3K/AKT和mTOR，并緩解咪喹莫特誘導(dǎo)的小鼠銀屑病樣皮損［4-5］。

已有研究表明，PI3K/AKT信號(hào)與銀屑病的發(fā)生息息相關(guān)。最新的研究表明，PI3K/AKT信號(hào)參與銀屑病角質(zhì)形成細(xì)胞的過度增值和異常分化、銀屑病微血管形成、銀屑病細(xì)胞自噬抑制與銀屑病共病血脂異常的發(fā)生。靶向PI3K/AKT信號(hào)通路已被證明對(duì)銀屑病的治療具有重要作用，針對(duì)PI3K/AKT信號(hào)通路的治療方法可能成為有前景的銀屑病治療方法。