基于突觸可塑性探討益髓復(fù)用湯治療阿爾茨海默病*

唐國(guó)華，陶文強(qiáng)

重慶市中醫(yī)院，重慶 402682

阿爾茨海默病（alzheimer's disease，AD）以緩慢出現(xiàn)的智能減退和人格異常為臨床表現(xiàn)，以老年斑、神經(jīng)纖維纏結(jié)、神經(jīng)元丟失為主要病理變化［1-2］，是致殘率最高的疾病之一。筆者從體陰用陽(yáng)的角度辨析腦及腦病，提出益精填髓補(bǔ)其形，溫陽(yáng)益氣復(fù)其用的治法，自擬益髓復(fù)用湯治療，建立了體陰用陽(yáng)治腦病的方藥體系，應(yīng)用于臨床，初顯成效［3］?，F(xiàn)代研究表明，AD的中心環(huán)節(jié)可能為突觸可塑性改變，筆者基于體陰用陽(yáng)治腦病理論探討如下。

1 阿爾茨海默病發(fā)病核心機(jī)制

1.1 突觸可塑性概念突觸由突觸前膜、突觸間隙、突觸后膜構(gòu)成，是神經(jīng)元之間或神經(jīng)元與效應(yīng)器之間信息傳遞的主要方式，是突觸可塑性的關(guān)鍵部位。突觸可塑性（synaptic plasticity）是突觸隨著其活性的增加或減少而發(fā)生改變的能力［4-5］。其物質(zhì)基礎(chǔ)涉及神經(jīng)元及突觸中的蛋白、受體、神經(jīng)遞質(zhì)、信使分子等。腦神經(jīng)元正常工作依賴于興奮性突觸可塑性，該興奮性突觸可塑性包括多種形式，最為經(jīng)典的是長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)（long-term potentiation，LTP）和長(zhǎng)時(shí)程抑制（long-term depression，LTD）兩種形式，LTP和LTD兩者相互消長(zhǎng)轉(zhuǎn)化是學(xué)習(xí)記憶的基本條件［6］。

1.2 突觸可塑性與學(xué)習(xí)記憶的關(guān)系學(xué)習(xí)與記憶是大腦高級(jí)功能之一，研究表明，海馬是學(xué)習(xí)記憶的主要功能區(qū)域。Matthies H等［7］通過(guò)穿梭箱回避模型訓(xùn)練大鼠，并分別記錄訓(xùn)練前后埋置在大鼠前穿質(zhì)纖維及齒狀回顆粒細(xì)胞刺激和電極數(shù)據(jù)，觀察訓(xùn)練前后LTP變化，發(fā)現(xiàn)刺激前誘發(fā)的群體峰電位的振幅較訓(xùn)練前明顯增大，且記憶力與效能增加呈正相關(guān)。Barnes等［8］通過(guò)同樣方法對(duì)老年大鼠和青年大鼠進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)老年大鼠較青年大鼠記憶力差且LTP效應(yīng)更弱，說(shuō)明動(dòng)物學(xué)習(xí)記憶能力與LTP效能大小相關(guān)。Martin等［9］提出“突觸可塑性與記憶”假說(shuō)，指出在學(xué)習(xí)記憶過(guò)程中，相關(guān)突觸產(chǎn)生的LTP效能可以增強(qiáng)記憶力，突觸可塑性變化是記憶力存儲(chǔ)的基本條件。

李威等［10］研究發(fā)現(xiàn)，LTP效應(yīng)與記憶力形成相關(guān)，LTD則與記憶遺忘相關(guān)。更多研究表明，記憶力提高與LTP效應(yīng)增強(qiáng)、LTD抑制減弱相關(guān)；記憶力降低與LTP效應(yīng)受損，LTD易化有關(guān)［11-13］。

1.3 突觸可塑性與阿爾茨海默病阿爾茨海默病最早出現(xiàn)的癥狀為記憶力下降，且貫穿始終。神經(jīng)纖維纏結(jié)和淀粉樣蛋白沉積是該病的典型病理特征［14］，AD早期，LTP損傷但機(jī)體尚能代償，癥狀不明顯，隨著病情進(jìn)展，LTP損傷加重，淀粉樣蛋白等不能正常排出，與神經(jīng)纖維纏結(jié)，產(chǎn)生興奮性毒性，從而影響神經(jīng)元，使神經(jīng)突觸破壞，加重突觸可塑性結(jié)構(gòu)及LTP損害，引起學(xué)習(xí)記憶力下降。研究證明，LTP效能減弱及突觸可塑性損害與AD學(xué)習(xí)記憶力下降呈正相關(guān)［15］。

2 腦體陰用陽(yáng)

筆者于2015年提出腦體陰用陽(yáng)的理論?！鹅`樞·經(jīng)脈》記載：“人始生，先成精，精成而腦髓生。”腎精由先天之精和后天之精組成，先天之精由父母稟賦而來(lái)，后天之精為水谷精微所化，精微物質(zhì)及津血均屬陰液，故體陰。腦為神之大主，主感覺(jué)運(yùn)動(dòng)、精神意識(shí)，總統(tǒng)神、魂、魄、意、志?！笆?jīng)脈，三百六十五絡(luò)，其血?dú)饨陨嫌诿娑呖崭[”，體現(xiàn)了用陽(yáng)的特征，故腦體陰用陽(yáng)。

3 益髓復(fù)用湯在AD中的應(yīng)用

3.1 益髓復(fù)用湯最能體現(xiàn)體陰用陽(yáng)的方劑當(dāng)屬《圣濟(jì)總錄》地黃飲子，該方具有滋腎陰、補(bǔ)腎陽(yáng)、開(kāi)竅化痰之功效，主治下元虛衰，痰濁上泛之喑痱證。該方組方特點(diǎn)：上下兼治，標(biāo)本并圖，以治下治本為主；補(bǔ)中有斂，開(kāi)中有合；滋而不膩，溫而不燥，平補(bǔ)腎陰腎陽(yáng)，兼化痰行氣，故體現(xiàn)出體陰用陽(yáng)之特性。腦病以肝腎虧虛為本，兼夾氣滯、痰阻、血瘀等有形實(shí)邪，故筆者在地黃飲子基礎(chǔ)上自創(chuàng)益髓復(fù)用湯，藥物組成：熟地黃30 g，山茱萸30 g，黃芪30～60 g，黨參30 g，補(bǔ)骨脂10 g，益智仁30 g，鹽菟絲子15 g，巴戟天10 g，牡蠣20 g，丹參10 g，全蝎5 g，僵蠶10 g，蜈蚣1～2條，五味子10 g，遠(yuǎn)志10 g，鹿角霜10 g，醋龜甲30 g，砂仁10 g。方中熟地黃、山茱萸滋補(bǔ)腎陰，補(bǔ)骨脂、巴戟天溫壯腎陽(yáng)，共為君藥；臣以黃芪、黨參益氣生精填髓，脾腎相滋，精血同源，益智仁、菟絲子平補(bǔ)肝腎，益精填髓；佐以牡蠣軟堅(jiān)祛瘀，丹參活血祛瘀，僵蠶、全蝎、蜈蚣搜風(fēng)化痰通絡(luò)，砂仁辛散溫通，化濕行氣以防滋膩。使藥用二對(duì)藥，遠(yuǎn)志和五味子，遠(yuǎn)志上開(kāi)心腦，五味子下引入腎，水火相濟(jì)，促氣血運(yùn)轉(zhuǎn)，陰陽(yáng)平調(diào)；鹿角霜和醋龜甲，龜、鹿皆靈而壽，龜首常藏向腹，能通任脈，故取其甲以補(bǔ)心、補(bǔ)腎、補(bǔ)血，借任脈以成至陰；鹿首常返向尾，能通督脈，故取其角以補(bǔ)命、補(bǔ)精、補(bǔ)氣，以借督脈養(yǎng)至陽(yáng)。同時(shí)龜板滋陰潛陽(yáng)、益腎健胃，鹿角膠補(bǔ)腎陽(yáng)、生精血，龜板、鹿角霜合用，乃龜鹿二仙之意，一陰一陽(yáng)，陰陽(yáng)雙補(bǔ)，通調(diào)任督二脈，故能大補(bǔ)腎陰腎陽(yáng)，療虛而扶羸。李中梓在《古今名醫(yī)方論》中言：“人有三奇，精氣神，生生之本也。精傷無(wú)以生氣，氣傷無(wú)以生神，精不足者，補(bǔ)之以味，鹿得天地之陽(yáng)氣最全，善通督脈，足于精者，故能多淫而壽；龜?shù)锰斓刂帤庾罹撸仆ㄈ蚊}，足于氣者，故能伏息而壽。二物氣血之屬，味最純厚，又得造化之元微，異類(lèi)有情，竹破竹補(bǔ)之法也……由是精生而氣旺，氣旺而神昌，庶幾龜鹿之年矣，故曰二仙?！标?yáng)虛明顯者給予制附子10 g，干姜10 g，助陽(yáng)化濁，溫養(yǎng)下元；陽(yáng)虛不明顯者給予禹白附10 g，獨(dú)活10 g，入腦祛痰。全方一是調(diào)五臟，強(qiáng)氣血；二是五味子與遠(yuǎn)志引化腎精，鹿角霜和醋龜甲化髓化神；三是搜風(fēng)化痰通絡(luò)之品祛邪匡正。諸藥共奏益精填髓補(bǔ)其形之陰，溫陽(yáng)益氣復(fù)其陽(yáng)之用，兼顧化痰祛瘀通絡(luò)之功。

3.2 益髓復(fù)用湯與AD突觸可塑性三期病變張希等［16］認(rèn)為，AD初期，以溫陽(yáng)補(bǔ)氣為主；中期，因?yàn)長(zhǎng)TP持續(xù)受損、減少，突觸可塑結(jié)構(gòu)遭到破壞，淀粉樣蛋白代謝失常，此時(shí)患者可檢查出可溶性淀粉樣蛋白，猶如脾胃虛弱，痰飲內(nèi)阻于腦，宜滋陰溫陽(yáng)，化痰祛飲；后期，因淀粉樣蛋白等代謝產(chǎn)物沉積過(guò)多，產(chǎn)生神經(jīng)毒素，神經(jīng)元因突觸興奮毒性侵襲受損，大量丟失，突觸數(shù)量大量減少，致腦萎縮加重，可查出大量老年斑及纖維纏結(jié)，猶如郁而成瘀，痰瘀互結(jié)，瘀久化熱，熱毒侵腦，熱盛傷陰，陰陽(yáng)俱損，最終腦絡(luò)失養(yǎng)，治宜益精補(bǔ)髓，解毒化瘀。而益髓復(fù)用湯可益精填髓補(bǔ)其形之陰，溫陽(yáng)益氣復(fù)其陽(yáng)之用，兼顧化痰祛瘀通絡(luò)，對(duì)突觸可塑性三期病變均可兼顧。

筆者基于突觸可塑性探討益髓復(fù)用湯治療阿爾茨海默病的作用，將該病的關(guān)鍵發(fā)病機(jī)制與中醫(yī)理論融合，以期為阿爾茨海默病的治療提供參考。