半夏瀉心湯在結(jié)直腸癌中的應(yīng)用*

樂(lè)音子，謝金，顏帥

1.南京中醫(yī)藥大學(xué)，江蘇 南京 210023；2.南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬蘇州市中醫(yī)醫(yī)院，江蘇 蘇州 215009

結(jié)直腸癌（colorectal cancer，CRC）是常見(jiàn)的消化道惡性腫瘤之一。研究顯示，其發(fā)病率呈逐年上升趨勢(shì)［1-2］。手術(shù)切除和放療、化療、靶向治療仍是主要干預(yù)措施，其中化療對(duì)腫瘤有確切療效，但不良反應(yīng)較多，包括惡心、嘔吐、腹瀉、口腔黏膜炎和神經(jīng)毒性等，限制了其臨床應(yīng)用，降低了CRC患者的生活質(zhì)量［3-4］。因此，尋找安全有效的藥物減輕化療帶來(lái)的不良反應(yīng)，提高患者免疫力，避免手術(shù)后復(fù)發(fā)率和轉(zhuǎn)移率是當(dāng)下面臨的醫(yī)學(xué)難題。中醫(yī)藥抗腫瘤療效顯著，可有效延長(zhǎng)患者生存期、改善其生活質(zhì)量、減輕化療不良反應(yīng)［5-6］。半夏瀉心湯寒溫并用、辛開(kāi)苦降、補(bǔ)瀉兼施，是治療痞證的代表方，可預(yù)防和減輕CRC術(shù)后患者不良反應(yīng)［7-8］。本文系統(tǒng)總結(jié)其在CRC中的運(yùn)用及分子機(jī)理如下。

1 半夏瀉心湯在CRC中的運(yùn)用

1.1 與化療藥物配合協(xié)同增效王俊濤等［9］研究發(fā)現(xiàn)，半夏瀉心湯結(jié)合mFOLFOX6方案治療晚期結(jié)腸癌有一定療效，能夠顯著降低卡氏評(píng)分及QLQC30評(píng)分，提高生活質(zhì)量，降低不良反應(yīng)。樊麗娜［10］研究發(fā)現(xiàn)，半夏瀉心湯可有效降低晚期結(jié)直腸癌患者腹瀉、嘔吐、乏力、氣短、食欲下降等癥狀。侯中博［11］發(fā)現(xiàn)，半夏瀉心湯加減配合XELOX方案化療可以降低結(jié)直腸癌術(shù)后患者血清癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）、糖類抗原199（arbohydrate antigen 199，CA199）水平，降低化療引起的惡心嘔吐以及腹瀉發(fā)生率，但對(duì)化療引起的周圍神經(jīng)毒性反應(yīng)效果一般。李應(yīng)杰等［12］發(fā)現(xiàn)，半夏瀉心湯可顯著緩解臨床癥狀，降低血清CEA水平，且在為期2個(gè)月的治療周期內(nèi)未見(jiàn)明顯肝腎功能異常及不良反應(yīng)。陳善明等［13］發(fā)現(xiàn)，半夏瀉心湯可降低化療引起的不良反應(yīng)，改善外周神經(jīng)毒性，增強(qiáng)外周血T淋巴亞群（CD3+、CD4+）比例，提高免疫功能，增強(qiáng)患者對(duì)化療的耐受性、減少或預(yù)防復(fù)發(fā)。

1.2 防治CRC化療患者口腔黏膜炎口腔黏膜炎是接受5-氟尿嘧啶或卡培他濱治療的常見(jiàn)不良反應(yīng)［14］，文獻(xiàn)報(bào)道顯示，接受5-氟尿嘧啶治療的CRC患者口腔黏膜炎發(fā)生率為90%，接受卡培他濱治療的CRC患者發(fā)生率為20%［15］。日本神奈川癌癥中心胃腸外科Toru Aoyama教授聯(lián)合日本9家醫(yī)療單位進(jìn)行了一項(xiàng)雙盲、安慰劑對(duì)照、隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，以研究TJ-14（Hangeshashinto，屬于日本漢方，與半夏瀉心湯的藥物組成相同）是否能夠預(yù)防和控制CRC患者的化療引起的口腔黏膜炎，結(jié)果表明，半夏瀉心湯聯(lián)合化療可以顯著降低大腸癌患者化療引起的口腔黏膜炎嚴(yán)重程度級(jí)別（≥2）和持續(xù)時(shí)間［16-17］。

1.3 防治CRC術(shù)后化療患者惡心嘔吐胃腸道反應(yīng)是腫瘤患者化療期間最常見(jiàn)的不良反應(yīng)，多發(fā)生于化療1周內(nèi)，因化療藥物損傷胃黏膜，出現(xiàn)惡心嘔吐等癥狀［18］。若無(wú)充分措施控制胃腸道反應(yīng)，在嚴(yán)重影響CRC術(shù)后患者生活質(zhì)量的同時(shí)，還會(huì)導(dǎo)致其出現(xiàn)心理問(wèn)題影響化療療程。半夏瀉心湯主治“心下痞滿不痛，或干嘔、或嘔吐、腸鳴下利”。王健等［19］對(duì)60例CRC術(shù)后化療患者進(jìn)行隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，對(duì)照組化療期間單用胃復(fù)安進(jìn)行肌注，每天2次；治療組在對(duì)照組治療的基礎(chǔ)上采用半夏瀉心湯口服，結(jié)果顯示，治療組改善惡心嘔吐的有效率明顯優(yōu)于對(duì)照組（P＜0.05）。

1.4 防治CRC術(shù)后化療患者延遲性腹瀉伊立替康是晚期結(jié)直腸癌患者最常用的藥物之一，而延遲腹瀉是其不良反應(yīng)之一［20］。僅服用伊立替康的患者中有16%～22%會(huì)發(fā)生3級(jí)或4級(jí)腹瀉［21］。腹瀉的延遲發(fā)作與伊立替康的代謝有關(guān)，伊立替康可以在肝臟中代謝為其活性代謝物（7-ethyl-10-hydroxycamptothecin，SN-38），然后與尿苷二磷酸葡萄糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶結(jié)合形成SN-38葡萄糖醛酸苷（非活性形式），當(dāng)SN-38葡萄糖醛酸酶通過(guò)膽汁排出到腸腔時(shí)，它可以被細(xì)菌β-葡萄糖醛酸酶脫偶聯(lián)，在腸道中轉(zhuǎn)化為其活性形式SN-38。SN-38在腸道蓄積會(huì)引起黏膜損傷，導(dǎo)致腹瀉延遲發(fā)作。半夏瀉心湯對(duì)伊立替康引起的腸道毒性具有保護(hù)作用，其作用是通過(guò)抑制β-葡萄糖醛酸酶活性和前列腺素E2合成來(lái)實(shí)現(xiàn)的［22］。半夏瀉心湯可以減少嚴(yán)重腹瀉（3級(jí)或4級(jí)）的發(fā)生頻率［23］。王晞星教授認(rèn)為，大腸癌術(shù)后腹瀉病機(jī)之本為脾胃虛弱、正氣不足，標(biāo)為濕濁內(nèi)盛、下注腸道，以半夏瀉心湯為基礎(chǔ)方加減化裁，可以有效改善患者腹瀉癥狀，提高生活質(zhì)量，更能標(biāo)本兼顧、扶助正氣，延長(zhǎng)患者生存期［24］。

2 作用機(jī)制

2.1 誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡凋亡機(jī)制障礙是結(jié)腸組織癌變的分子機(jī)制之一，可導(dǎo)致細(xì)胞增殖紊亂，從而促進(jìn)腫瘤發(fā)生發(fā)展［25］。研究發(fā)現(xiàn)，半夏瀉心湯含藥血清可協(xié)同5-Fu抑制人結(jié)腸癌HCT-116細(xì)胞增殖并促進(jìn)HCT116細(xì)胞凋亡，可能是通過(guò)上調(diào)Bax蛋白表達(dá)，下調(diào)Bcl-2蛋白表達(dá)，從而誘導(dǎo)HCT-116細(xì)胞凋亡實(shí)現(xiàn)的［26］。研究顯示，半夏瀉心湯灌胃能降低荷瘤裸鼠血清超氧化物歧化酶（superoxide dismutose，SOD）活力，升高丙二醛（malondialdehyde，MDA）含量，升高荷瘤裸鼠血清促炎細(xì)胞因子水平，上調(diào)Bax，Caspase-3，Caspase-9蛋白表達(dá)，下調(diào)Bcl-2蛋白表達(dá)還能降低腫瘤組織中Nrf2和HO-1蛋白水平的表達(dá)，升高瘤體組織中p-JNK、p-ERK、p-p38和p-P65的蛋白水平［27］。該研究揭示，半夏瀉心湯可能通過(guò)MAPK／NF-κB途徑調(diào)節(jié)氧化應(yīng)激水平，誘導(dǎo)結(jié)直腸癌細(xì)胞凋亡。

2.2 調(diào)控PI3K／AKT／m TOR信號(hào)通路抑制癌細(xì)胞的增殖和轉(zhuǎn)移PI3K／AKT／mTOR信號(hào)通路是調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖分化的關(guān)鍵信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)［28］。有學(xué)者［29-30］通過(guò)MTT和細(xì)胞劃痕實(shí)驗(yàn)觀察到半夏瀉心湯協(xié)同5-FU于不同時(shí)間點(diǎn)能夠顯著抑制人結(jié)腸癌HT-29細(xì)胞增殖和轉(zhuǎn)移，并呈劑量-時(shí)間依賴性，其作用機(jī)制是下調(diào)mTOR蛋白表達(dá)水平，上調(diào)抑癌基因PTEN蛋白表達(dá)水平。體外實(shí)驗(yàn)證明，人結(jié)腸癌細(xì)胞SW620增殖活性的抑制率伴隨半夏瀉心湯劑量升高而逐漸增大；體內(nèi)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，半夏瀉心湯顯著降低裸鼠血清堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子、血管生成素2及血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子含量，還可下調(diào)腫瘤組織內(nèi)VEGFR2 mRNA表達(dá)，從而對(duì)腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移與增殖起到抑制作用。

2.3 抗炎與調(diào)節(jié)免疫研究表明，結(jié)直腸癌病理過(guò)程為“炎癥-不典型增生-癌變”［31］。馮娟等［32］采用腹腔注射1，2-二甲肼聯(lián)合葡聚糖硫酸鈉口服建立ICR小鼠結(jié)腸炎相關(guān)性結(jié)腸癌模型發(fā)現(xiàn)，半夏瀉心湯可顯著對(duì)抗結(jié)腸癌小數(shù)胸腺的萎縮，升高脾臟指數(shù)，減少結(jié)腸內(nèi)腫瘤數(shù)目。羅玉婷等［33］運(yùn)用網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)和分子對(duì)接術(shù)研究半夏瀉心湯治療結(jié)腸癌的分子機(jī)制，分析得到STAT-3、TP53、AKT1、TNF、IL-6、SRC等11個(gè)關(guān)鍵靶點(diǎn)，槲皮素、β-谷甾醇、黃芩素、小檗堿、6-姜辣素等核心成分，提示半夏瀉心湯可能通過(guò)抑制細(xì)胞增殖、調(diào)控細(xì)胞周期、誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡及抗炎作用起到抗結(jié)腸癌作用。

3 討論

CRC患者多數(shù)處于正氣不足、脾虛的狀態(tài)，使用半夏瀉心湯治療CRC，可協(xié)調(diào)陰陽(yáng)，祛邪而不傷正，辛苦相佐，以甘溫補(bǔ)中，以通為補(bǔ)，以平為期。

研究表明，半夏瀉心湯在預(yù)防或減輕結(jié)腸癌化療引起的不良反應(yīng)方面療效確切。但目前研究尚存在以下問(wèn)題，①經(jīng)典名方文獻(xiàn)考證涉及要點(diǎn)較多，考證結(jié)果也是確定研發(fā)方案、選擇實(shí)驗(yàn)指標(biāo)的主要依據(jù)，需要做好古代文獻(xiàn)信息檢索與內(nèi)容整理，對(duì)處方來(lái)源、歷史沿革、方義衍變、煎服方法乃至中藥材的炮制、中藥劑量換算等研究；②半夏瀉心湯物質(zhì)基礎(chǔ)研究薄弱，無(wú)藥材薄層鑒別，方中半夏的化學(xué)成分復(fù)雜，大棗無(wú)相應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)品，缺少多成分含量測(cè)定的方法，應(yīng)加強(qiáng)半夏瀉心湯的物質(zhì)基礎(chǔ)研究；③區(qū)別不同CRC臨床分期、腫瘤部位，篩選現(xiàn)代醫(yī)學(xué)診治CRC的重要臨床指標(biāo)，分層探討CRC中醫(yī)證型與指標(biāo)相關(guān)性，為中醫(yī)辨證提供客觀依據(jù)；需多中心、大樣本、雙盲、安慰劑對(duì)照的臨床試驗(yàn)來(lái)糾正研究結(jié)果的偏倚，佐證臨床用藥的安全性和有效性；④結(jié)直腸癌發(fā)病機(jī)理復(fù)雜，僅從凋亡、氧化應(yīng)激等方面考慮半夏瀉心湯防治結(jié)腸癌的機(jī)制，與中藥復(fù)方多層次、多靶點(diǎn)發(fā)揮調(diào)控作用不符，今后可從腫瘤微環(huán)境、細(xì)胞焦亡、免疫調(diào)節(jié)、腸道菌群失衡等多方面綜合探索。