非酒精性脂肪性肝病相關(guān)性肝細(xì)胞癌治療的研究進(jìn)展

謝 思， 黎樂(lè)群

近年來(lái)，肝細(xì)胞癌(hepatocellular carcinoma，HCC)的發(fā)生率及病死率在全球范圍呈上升趨勢(shì)[1]。非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD)已成為HCC繼病毒性肝炎后的另一大病因[2]。NAFLD定義為因過(guò)度肥胖、脂質(zhì)代謝異常、2型糖尿病等疾病導(dǎo)致的代謝功能障礙相關(guān)脂肪性肝病，其病理上主要病變包括大泡性肝細(xì)胞脂肪變、小葉內(nèi)炎癥、肝細(xì)胞氣球樣變以及肝纖維化。流行病學(xué)數(shù)據(jù)顯示，NAFLD在全世界人口的患病率高達(dá)25%，我國(guó)NAFLD患病率達(dá)30%[3]。雖然NAFLD患者僅有0.04‰會(huì)罹患HCC，但當(dāng)疾病進(jìn)展為非酒精性脂肪性肝炎(non-alcoholic steatohepatitis，NASH)后，HCC發(fā)生率可上升至0.53%[4]。未來(lái)病毒性肝炎相關(guān)性HCC的發(fā)生將隨著病毒性肝炎的有效控制而逐步下降，而NAFLD相關(guān)性HCC(NAFLD-HCC)的占比將大幅升高?，F(xiàn)就NAFLD-HCC的發(fā)病機(jī)制、預(yù)防、監(jiān)測(cè)以及治療策略綜述如下。

1 NAFLD-HCC發(fā)病機(jī)制

NAFLD是由于飲食、代謝等原因造成肝內(nèi)脂肪過(guò)度堆積而引起的代謝性肝病。游離脂肪酸及甘油二酯介導(dǎo)的脂毒性可引起肝細(xì)胞胰島素抵抗及內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激反應(yīng)，使肝細(xì)胞長(zhǎng)期處于慢性炎癥的環(huán)境下，導(dǎo)致肝纖維化，后期進(jìn)展為肝硬化甚至HCC。在NASH模型小鼠身上，研究者發(fā)現(xiàn)CD8+T細(xì)胞及自然殺傷T細(xì)胞(natural killer T cell,NKT)共同促使HCC的形成，NASH小鼠中的CD8+PD1+T細(xì)胞可以破壞免疫監(jiān)視，誘導(dǎo)肝細(xì)胞癌變[5]。另有研究發(fā)現(xiàn)CD4+T細(xì)胞可以修復(fù)免疫監(jiān)視，阻止肝細(xì)胞癌變[6]。而NAFLD造成的肝內(nèi)慢性炎癥環(huán)境能抑制CD8+T細(xì)胞激活，從而擾亂免疫監(jiān)視，促使HCC形成[7]。此外，NAFLD/NASH疾病形成與腸道微生物也密切相關(guān)，NAFLD-HCC擁有獨(dú)特的腸道微生物構(gòu)成特征，而這些特征可能造成了NAFLD-HCC的免疫抑制的表型[8]。

2 NAFLD-HCC預(yù)防

NAFLD-HCC預(yù)防的有效方法是改變生活方式及飲食習(xí)慣。歐洲一項(xiàng)大型調(diào)查提示，從事體力勞動(dòng)與罹患HCC呈負(fù)相關(guān)關(guān)系[9]。另有研究表明，地中海飲食可降低罹患HCC風(fēng)險(xiǎn)[10]。藥物方面，二甲雙胍及他汀類(lèi)藥物能夠降低2型糖尿病患者罹患HCC風(fēng)險(xiǎn)[11]。阿司匹林可以減緩NAFLD患者肝纖維化的過(guò)程，但是否能降低NAFLD-HCC風(fēng)險(xiǎn)目前仍未有定論。近期一項(xiàng)傾向性匹配研究表明，減肥手術(shù)能降低肥胖患者術(shù)后罹患NASH及HCC的風(fēng)險(xiǎn)[12]。可以推測(cè)治療NASH的藥物可能降低NAFLD-HCC風(fēng)險(xiǎn)，但尚無(wú)研究報(bào)道。

3 NAFLD-HCC監(jiān)測(cè)

對(duì)于存在HCC發(fā)生高危因素的人群，各國(guó)HCC診療指南均建議每6個(gè)月檢查肝臟超聲及血清甲胎蛋白[13-15]。高危人群包括乙型肝炎病毒(hepatitis B virus,HBV)或丙型肝炎病毒(hepatitis C virus,HCV)感染、長(zhǎng)期食用被黃曲霉毒素污染的食物、肝硬化以及有HCC家族史等人群[13-14]。由于HCC起病隱匿，發(fā)現(xiàn)疾病時(shí)多已達(dá)中、晚期。日本及中國(guó)臺(tái)灣在HCC監(jiān)測(cè)方面做得較好，很多患者在HCC早期就被診斷，從而改善了患者的長(zhǎng)期預(yù)后[16]。NAFLD診療指南或共識(shí)[17-18]僅把合并重度肝纖維化或肝硬化的NAFLD/NASH患者作為常規(guī)篩查對(duì)象，忽略了NAFLD/NASH非肝硬化患者的監(jiān)測(cè)與篩查。實(shí)際上對(duì)NAFLD/NASH患者進(jìn)行有效監(jiān)測(cè)面臨多方面的困難：(1)NAFLD人群基數(shù)大，而NAFLD-HCC發(fā)病率遠(yuǎn)低于病毒性肝炎相關(guān)性HCC，監(jiān)測(cè)基數(shù)的增加必定增加監(jiān)測(cè)成本，降低成本效益；(2)20%～50%的NAFLD-HCC患者疾病進(jìn)展過(guò)程中未出現(xiàn)肝硬化，使監(jiān)測(cè)難度進(jìn)一步提升；(3)超聲檢查NAFLD-HCC時(shí)容易受到患者皮下脂肪厚度及脂肪肝的影響。由于B超對(duì)NAFLD患者的局限性，美國(guó)NAFLD診療共識(shí)推薦使用CT或MRI對(duì)出現(xiàn)肝纖維化及肝硬化的NAFLD患者進(jìn)行監(jiān)測(cè)[17]。特別是MRI平掃檢查時(shí)間短且不必使用增強(qiáng)造影劑對(duì)比，其特異性及敏感性均優(yōu)于B超檢查[19]。目前為止，NAFLD-HCC仍然缺乏有效的監(jiān)測(cè)方法，往往需要結(jié)合臨床癥狀才能明確，導(dǎo)致NAFLD-HCC診斷時(shí)分期偏晚。

4 NAFLD-HCC治療

目前各國(guó)HCC診療指南均依據(jù)腫瘤分期推薦治療方法，并未針對(duì)病因進(jìn)行分層推薦不同的治療方式[13-15]。臨床上也鮮有報(bào)告提及治療NAFLD對(duì)NAFLD-HCC的影響。NAFLD-HCC患者具有典型的代謝綜合征臨床特征，如老年、肥胖、2型糖尿病、心血管合并癥等。這些因素都很可能影響患者治療措施的抉擇及其預(yù)后。所以相較于非NAFLD-HCC患者來(lái)說(shuō)，NAFLD-HCC患者進(jìn)行根治性治療的機(jī)會(huì)更少[20]。如果能夠改善肝功能，肝切除術(shù)及射頻消融術(shù)對(duì)NAFLD-HCC患者可能是最優(yōu)選擇。隨著NAFLD-HCC發(fā)病率的升高，已有較多研究比較了NAFLD-HCC與其他病因所致HCC接受不同治療措施的預(yù)后差異。

4.1肝切除術(shù) 對(duì)于無(wú)肝硬化且殘肝體積足夠的HCC患者而言，肝切除術(shù)應(yīng)作為首選治療方案[13-14]，而NAFLD-HCC患者接受肝切除術(shù)治療能否長(zhǎng)期獲益仍未有定論。一些研究顯示NAFLD-HCC患者接受肝切除術(shù)可獲得更長(zhǎng)的生存時(shí)間[21]，另一些研究則得出不同的觀點(diǎn)[22]。有研究提出NAFLD-HCC患者手術(shù)后復(fù)發(fā)率要低于病毒性肝炎相關(guān)HCC[23]，而另一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)非肝硬化NASH-HCC患者的復(fù)發(fā)率要高于其他原因引起的肝硬化HCC患者[24]。近期大樣本研究指出NAFLD-HCC患者接受肝切除術(shù)后較非NAFLD-HCC患者具有更好的總生存期(overall survival,OS)及無(wú)復(fù)發(fā)生存時(shí)間(recurrence free survival,RFS)[25-26]。值得注意的是，NAFLD-HCC患者圍手術(shù)期并發(fā)癥與病死率均高于非NAFLD-HCC患者，因此應(yīng)重視患者術(shù)前評(píng)估，預(yù)防如代謝性疾病引起的心血管并發(fā)癥[24，27]。

4.2肝移植術(shù) 肝移植術(shù)是HCC根治性治療手段之一，符合米蘭標(biāo)準(zhǔn)但無(wú)法進(jìn)行肝切除術(shù)的肝硬化HCC患者推薦肝移植術(shù)治療[13-15]。雖然肝移植術(shù)可使HCC患者10年生存率達(dá)到51%，但肝源等因素限制了肝移植術(shù)的廣泛開(kāi)展。近期統(tǒng)計(jì)資料顯示，NAFLD/NASH在美國(guó)是繼病毒性肝炎之后的第二大肝移植術(shù)適應(yīng)證，但其肝移植圍手術(shù)期并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)較高。美國(guó)器官移植聯(lián)合組織統(tǒng)計(jì)了美國(guó)2002—2012年肝移植患者的手術(shù)數(shù)據(jù)，提示NASH背景、病毒性肝炎背景及酒精肝背景HCC患者肝移植術(shù)后5年生存率并無(wú)顯著差異(P>0.05)[28]。一項(xiàng)Meta分析也得出了相似的結(jié)論[29]。總而言之，大多數(shù)研究認(rèn)為NAFLD-HCC患者肝移植術(shù)后雖然存在較高的圍手術(shù)期并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)，但患者總生存時(shí)間與非NAFLD-HCC患者無(wú)顯著差異。

4.3消融治療 極早期和早期的HCC因其他原因無(wú)法進(jìn)行肝切除術(shù)治療時(shí)，指南推薦使用射頻消融治療[13-15]。HCC局部消融治療的腫瘤適應(yīng)證比肝切除術(shù)適應(yīng)證嚴(yán)格，但對(duì)肝功能的要求相對(duì)低。一項(xiàng)基于美國(guó)SEER數(shù)據(jù)庫(kù)的回顧性分析顯示，射頻消融治療NAFLD-HCC患者的總生存率與乙型肝炎、丙型肝炎或酒精相關(guān)性HCC患者的總生存率相似[20]。這一發(fā)現(xiàn)尚需更多的研究進(jìn)一步證實(shí)。

4.4介入治療 國(guó)內(nèi)外指南和共識(shí)推薦中晚期或進(jìn)展期HCC患者接受經(jīng)肝動(dòng)脈化療栓塞(transarterial chemoembolization，TACE)治療[13-15]，但極少有文章評(píng)估TACE對(duì)NAFLD-HCC的療效。近期僅有一項(xiàng)回顧性研究提示TACE治療NAFLD-HCC在疾病發(fā)展時(shí)間、總生存率及并發(fā)癥方面與非NAFLD-HCC患者相比差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[30]。另一項(xiàng)研究則提示，肥胖患者行TACE術(shù)后腫瘤更容易殘留和進(jìn)展[31]。近期一項(xiàng)回顧性研究比較了90Y放射栓塞治療NAFLD-HCC(n=87)和乙型肝炎相關(guān)性HCC(n=62)的安全性和療效，發(fā)現(xiàn)兩組患者的總生存率和放射損傷均無(wú)顯著差異[32]。以上3項(xiàng)研究樣本量均較小，目前尚無(wú)法對(duì)TACE或放射治療NAFLD-HCC的療效和安全性作出準(zhǔn)確的評(píng)價(jià)。

4.5系統(tǒng)治療 系統(tǒng)治療適用于美國(guó)東部腫瘤協(xié)作組(Eastern Cooperative Oncology Group,ECOG)評(píng)分0～2分、肝功能Child-Pugh A級(jí)或B級(jí)的晚期HCC患者，也適用于無(wú)法進(jìn)行肝切除術(shù)或術(shù)后復(fù)發(fā)的患者[13-15]。目前系統(tǒng)治療對(duì)NAFLD-HCC的療效并無(wú)統(tǒng)一意見(jiàn)。近期一項(xiàng)回顧性研究發(fā)現(xiàn)，索拉非尼治療NAFLD-HCC患者(n=37)與非NAFLD相關(guān)性HCC患者(n=143)的總生存率相似[33]。侖伐替尼是繼索拉非尼之后第二個(gè)被批準(zhǔn)用于治療晚期HCC的標(biāo)準(zhǔn)治療靶向藥物[34]。一項(xiàng)來(lái)自日本的多中心回顧性研究發(fā)現(xiàn)，侖伐替尼治療NAFLD-HCC患者(n=103)的中位無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間顯著優(yōu)于病毒或酒精相關(guān)性HCC患者(n=427)，但兩組患者的中位總生存時(shí)間無(wú)顯著差異(P>0.05)，多因素分析支持以上結(jié)果[35]。近期一項(xiàng)國(guó)際多中心回顧性研究分析了1 232例接受侖伐替尼一線治療的晚期HCC患者，其中453例(36.8%)合并HCV感染，268例(21.8%)合并HBV感染，236例(19.2%)為NASH，其余275例(22.3%)為其他病因。多因素分析發(fā)現(xiàn)NASH是患者總生存率的獨(dú)立保護(hù)因素(P=0.003)[36]。由于相關(guān)研究報(bào)道較少，尚需更多的研究證實(shí)NAFLD/NASH對(duì)分子靶向藥物療效的影響。近年來(lái)，免疫治療成為了新的熱點(diǎn)[37]。研究顯示，不同病因造成的腫瘤微環(huán)境會(huì)影響免疫治療的效果[38]。而NAFLD-HCC由于腫瘤分期偏晚，往往需要進(jìn)行系統(tǒng)免疫治療。所以明確免疫治療NAFLD-HCC的效果尤為重要。近期Pfister等[39]對(duì)3項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究CheckMate-459、IMbrave150和KEYNOTE-240進(jìn)行了Meta分析，發(fā)現(xiàn)免疫治療對(duì)非病毒相關(guān)性HCC無(wú)效，而對(duì)病毒相關(guān)性HCC有效；另外2項(xiàng)獨(dú)立隊(duì)列的研究(n=118和130)也發(fā)現(xiàn)，接受免疫治療的晚期HCC患者中，非NAFLD相關(guān)性HCC患者的總生存率顯著優(yōu)于NAFLD-HCC患者(P<0.05)。近期發(fā)表的一項(xiàng)侖伐替尼單藥對(duì)比侖伐替尼聯(lián)合免疫治療晚期HCC患者的回顧性研究也發(fā)現(xiàn)，對(duì)于NAFLD-HCC，兩組患者的總生存率和無(wú)進(jìn)展生存率相似；但對(duì)于非NAFLD相關(guān)性HCC，聯(lián)合治療組患者的總生存率和無(wú)進(jìn)展生存率均顯著優(yōu)于單藥治療組[40]。因此，NAFLD-HCC患者可能無(wú)法在免疫治療中獲益?？紤]到NAFLD-HCC高齡患者比例高于非NAFLD-HCC，有必要了解高齡是否影響免疫治療的效果。一項(xiàng)Meta分析納入了24項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究，并未發(fā)現(xiàn)年齡影響免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療的效果[41]。

5 前景與展望

綜上所述，NAFLD-HCC與其他病因所致HCC的診療原則并無(wú)顯著差異，但NAFLD-HCC的診療管理中有些問(wèn)題仍需要關(guān)注，尤其是三級(jí)預(yù)防。一級(jí)預(yù)防為預(yù)防NAFLD及NASH的發(fā)生，做好一級(jí)預(yù)防是未來(lái)預(yù)防NAFLD-HCC的最佳策略。二級(jí)預(yù)防為預(yù)防NAFLD及NASH發(fā)展為HCC?？梢灶A(yù)見(jiàn)，在未來(lái)二級(jí)預(yù)防會(huì)隨著治療NAFLD及NASH藥物的出現(xiàn)逐見(jiàn)成效。其次是監(jiān)測(cè)，如果能在早期發(fā)現(xiàn)NAFLD-HCC，那么更多的患者就有機(jī)會(huì)接受根治性治療從而改善長(zhǎng)期預(yù)后。目前NAFLD相關(guān)指南將肝硬化患者作為監(jiān)測(cè)重點(diǎn)人群，忽略了NAFLD及NASH非肝硬化患者，應(yīng)使其也得到有效的監(jiān)測(cè)。三級(jí)預(yù)防是治療。在保證安全的前提下通過(guò)治療策略的調(diào)整可以使NAFLD-HCC患者的預(yù)后得到改善，比如將NAFLD-HCC列入肝移植術(shù)的適應(yīng)證中，雖然超出了肝移植術(shù)的標(biāo)準(zhǔn)，但是患者復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)更低。而通過(guò)某些生物學(xué)標(biāo)志物能夠指導(dǎo)NAFLD-HCC患者選擇合適的治療方案，尤其是在局部治療及全身系統(tǒng)治療的藥物選擇上，如此就避免了濫用藥物引起的經(jīng)濟(jì)損失，減少了治療相關(guān)的并發(fā)癥產(chǎn)生。以上的問(wèn)題及挑戰(zhàn)為基礎(chǔ)及臨床研究提供了方向，隨著人們不斷的努力和探索，相信不久的將來(lái)NAFLD-HCC的診療管理水平將會(huì)進(jìn)一步提升。

6 結(jié)語(yǔ)

隨著代謝綜合征在全球的流行擴(kuò)散，NAFLD已成為世界范圍內(nèi)慢性肝病的主要病因，并正在成為HCC的主要病因，NAFLD-HCC無(wú)疑已成為全球健康的一大難題。但是關(guān)于它的疾病管理及治療，仍有許多問(wèn)題和看法未能統(tǒng)一。目前公認(rèn)的觀點(diǎn)認(rèn)為，NAFLD-HCC更多發(fā)生于非肝硬化背景，而且往往HCC確診時(shí)分期偏晚。非肝硬化背景使得更多NAFLD-HCC患者可接受肝切除術(shù)治療，但肝移植治療因分期偏晚受到限制。除此之外，目前仍未有針對(duì)HCC病因的治療策略，依然缺乏安全有效的局部治療及系統(tǒng)治療方案。更重要的是，在當(dāng)前大多數(shù)研究中，NAFLD/NASH患者所占比例太低，可以推測(cè)有相當(dāng)一部分NAFLD-HCC患者因未被診斷而歸類(lèi)到其他病因中，導(dǎo)致結(jié)果出現(xiàn)偏倚，在未來(lái)的研究中需重視這一問(wèn)題。越來(lái)越多的研究顯示不同的病因可影響HCC患者治療的效果。多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療病毒性肝炎相關(guān)HCC效果優(yōu)于NAFLD-HCC。但是由于患者選擇偏倚問(wèn)題，這一結(jié)論仍需更多的研究進(jìn)行驗(yàn)證。往后的研究中運(yùn)用生物標(biāo)志物等方法對(duì)患者進(jìn)行病因分層，改善臨床決策也成為了可能?？梢灶A(yù)見(jiàn)，隨著研究的不斷深入，NAFLD-HCC的治療策略也會(huì)持續(xù)改進(jìn)及優(yōu)化。