B淋巴細(xì)胞誘導(dǎo)成熟蛋白-1在變應(yīng)性鼻炎中的作用研究進(jìn)展

張建，李同麗

(1.山西醫(yī)科大學(xué)，山西 太原 030001； 2.山西醫(yī)科大學(xué)附屬人民醫(yī)院 耳鼻咽喉頭頸外科，山西 太原 030012)

變應(yīng)性鼻炎(allergic rhinitis, AR)是通過特異性免疫球蛋白E介導(dǎo)的鼻黏膜非感染性慢性炎癥性疾病。AR的患病率呈逐年上升趨勢，全世界AR患病率為10%～40%，且兒童患病率達(dá)到了9.8%。AR是哮喘發(fā)病的危險因素，約40%的AR患者伴有哮喘。此外，AR伴發(fā)季節(jié)性變應(yīng)性結(jié)膜炎的概率高達(dá)85%，還造成慢性鼻-鼻竇炎、慢性咳嗽和分泌性中耳炎等疾病的發(fā)生。AR不僅損害患者的健康與生活質(zhì)量，還成為一個全球性健康問題。AR等變應(yīng)性疾病的發(fā)病被認(rèn)為與遺傳因素和環(huán)境因素有關(guān)，其中最受關(guān)注的“環(huán)境衛(wèi)生假說”認(rèn)為[1]，逐步改善的衛(wèi)生條件和逐步提高的生活質(zhì)量，感染性疾病對機(jī)體的損害概率逐漸降低，可能與逐漸升高的AR等變應(yīng)性疾病的患病率有關(guān)。對AR治療多是對癥治療，只能一定程度緩解患者臨床癥狀，維持“最低持續(xù)鼻黏膜慢性炎癥狀態(tài)”，并不能真正控制鼻黏膜炎癥反應(yīng)。目前唯一針對病因的治療手段是變應(yīng)原特異性免疫治療，但臨床效果也不理想，根本原因是AR的發(fā)病機(jī)制尚不明確，仍是耳鼻咽喉科學(xué)和變態(tài)反應(yīng)科學(xué)領(lǐng)域的重點(diǎn)關(guān)注的問題。

研究認(rèn)為，AR是由輔助性T淋巴細(xì)胞1(helper T lymphocyte1，Th1)/Th2免疫反應(yīng)失衡引起，以鼻黏膜Th2細(xì)胞的免疫炎性反應(yīng)占優(yōu)勢及白細(xì)胞介素(Interleukin，IL)4、IL-5、IL-9、IL-13等細(xì)胞因子優(yōu)勢表達(dá)的鼻黏膜變應(yīng)性反應(yīng)疾病[2-3]。轉(zhuǎn)錄抑制因子對T細(xì)胞免疫穩(wěn)態(tài)和細(xì)胞增殖分化的調(diào)控作用至關(guān)重要。B淋巴細(xì)胞誘導(dǎo)成熟蛋白-1(B lymphocyte induced maturation protein-1， Blimp-1)是一種調(diào)控T細(xì)胞發(fā)育、分化和功能的轉(zhuǎn)錄抑制因子。對哮喘研究發(fā)現(xiàn)，Blimp-1通過抑制IL-9產(chǎn)生而避免嚴(yán)重呼吸道炎癥反應(yīng)的發(fā)生。AR與哮喘具有相同的病理生理學(xué)特征，變應(yīng)性鼻炎及其對哮喘的影響(ARIA)指南的“聯(lián)合氣道”理念大幅提升了醫(yī)學(xué)界對AR發(fā)病機(jī)制、診斷和治療相關(guān)問題的新理解。因此，深入探尋Blimp-1在AR發(fā)生發(fā)展中可能的作用，對研究AR發(fā)病的機(jī)制、探索AR新的治療方法、改善AR癥狀、降低并發(fā)癥的產(chǎn)生有重大意義。

1 Blimp-1的結(jié)構(gòu)

Blimp-1位于細(xì)胞核中，分子量為98 kD，羧基端含5個連續(xù)的鋅指結(jié)構(gòu)域，只有前兩個結(jié)構(gòu)域與DNA結(jié)合時有轉(zhuǎn)錄抑制作用。另外，富含脯氨酸的一個結(jié)構(gòu)域存在與Blimp-1的羧基端，與轉(zhuǎn)錄抑制有關(guān)[4]。Blimp-1本身沒有轉(zhuǎn)錄抑制功能，發(fā)揮轉(zhuǎn)錄抑制作用必須與多種共抑制因子(包括組蛋白去乙?；?、hGroucho家族蛋白、組蛋白去乙?；敢约癏3組蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶等)形成蛋白復(fù)合物[5]。

2 Blimp-1對T細(xì)胞分化的影響

Blimp-1在大多數(shù)CD4+T細(xì)胞亞群中高表達(dá)，包括Th1、Th2、Th9、Th17及調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(regulatory T cell,Treg)等。Blimp-1通過主動抑制和被動抑制兩種機(jī)制對T細(xì)胞增殖分化進(jìn)行調(diào)控，同時參與細(xì)胞因子的分泌[6- 7]。Blimp-1與多種調(diào)控細(xì)胞凋亡、細(xì)胞增殖和細(xì)胞周期的轉(zhuǎn)錄因子有交叉作用，涉及多個信號通路如信號傳導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活蛋白(signal transducer and activator of transcription,STAT)、核因子κB(nuclear factor kappa-B，NF-κB)等[8]。Blimp-1通過自身的抑制活性或招募輔阻遏物發(fā)揮轉(zhuǎn)錄抑制作用，也可和激活子競爭DNA結(jié)合位點(diǎn)，或結(jié)合激活子并形成沒有活性的復(fù)合物而發(fā)揮抑制轉(zhuǎn)錄的作用。這些研究提示Blimp-1在變應(yīng)性炎癥反應(yīng)中可能扮演一種重要的“剎車”蛋白的角色，對維持機(jī)體免疫系統(tǒng)的穩(wěn)定發(fā)揮重要作用。

2.1 Blimp-1與Th2細(xì)胞

導(dǎo)致AR等變應(yīng)性疾病發(fā)病的關(guān)鍵性T輔助細(xì)胞亞群是Th2細(xì)胞亞群，在宿主防御寄生蟲(包括胃腸道蠕蟲)方面也有重要作用。研究認(rèn)為，Th2效應(yīng)細(xì)胞可以通過IL- 4/IL-2途徑[7, 9-10]或者通過IL-10/STAT-3途徑誘導(dǎo)Blimp-1的表達(dá)[11]。Knipper等[12]研究表明乙型鉤端螺旋體感染的小鼠模型中，當(dāng)Th2細(xì)胞呈免疫耐受狀態(tài)時Blimp-1表達(dá)會上調(diào)。He等[13]在蠕蟲抗原誘導(dǎo)的小鼠模型中，發(fā)現(xiàn)敲除Blimp-1會導(dǎo)致Th2細(xì)胞反應(yīng)增強(qiáng)。上述結(jié)果的機(jī)制可能是Blimp-1通過拮抗STAT-5調(diào)控的抗凋亡基因(Bcl2、Ccnd3、Il2)從而抑制T細(xì)胞的分化與增殖[11]。有學(xué)者[13]通過研究塵螨致敏的小鼠哮喘模型發(fā)現(xiàn)Blimp-1可以促進(jìn)轉(zhuǎn)錄因子GATA結(jié)合蛋白3(GATA-binding protein 3，GATA3)的表達(dá)，間接促進(jìn)Th2細(xì)胞的分化，從而促進(jìn)變應(yīng)原誘導(dǎo)的氣道疾病。這一發(fā)現(xiàn)與之前的研究結(jié)果不同，Blimp-1在Th2細(xì)胞的分化和功能上可能具有不同的功能，仍需要進(jìn)一步研究。

2.2 Blimp-1與Th9細(xì)胞

Th9細(xì)胞在變態(tài)反應(yīng)性疾病、自身免疫性疾病、微生物感染和免疫排斥中發(fā)揮著及其重要的作用。其主要效應(yīng)因子IL-9誘導(dǎo)的變應(yīng)性炎癥反應(yīng)是產(chǎn)生有效Th2細(xì)胞應(yīng)答的最初觸發(fā)因素[14]。Finotto等[15]對哮喘的研究表明，健康人群和哮喘患者CD4+T細(xì)胞中Blimp-1存在過表達(dá)，進(jìn)而抑制Th9分化和IL-9的產(chǎn)生；人外周CD4+T細(xì)胞在Th9極化條件下，經(jīng)Prdm1表達(dá)的慢病毒體外轉(zhuǎn)導(dǎo)后，其IL-9 mRNA表達(dá)和IL-9產(chǎn)生均低于慢病毒轉(zhuǎn)染的對照組Th9細(xì)胞；Rag-1基因敲除小鼠獲得Blimp-1基因缺失CD4+細(xì)胞，變應(yīng)性氣道炎癥反應(yīng)加重，包括嗜酸性粒細(xì)胞和Th9細(xì)胞的增加。Benevides等[16]通過對Blimp-1缺失型小鼠哮喘模型的研究，發(fā)現(xiàn)Blimp-1缺失可加速效應(yīng)/記憶T細(xì)胞的聚集，增加Th9分化和IL-9分泌，而Blimp-1過表達(dá)可以抑制Th9分化及IL-9分泌從而減輕氣道炎性反應(yīng)。Blimp-1抑制IL-9產(chǎn)生Th9分化的詳細(xì)機(jī)制仍需要進(jìn)一步研究。

2.3 Blimp-1與Treg細(xì)胞

Treg細(xì)胞對于免疫耐受和免疫穩(wěn)態(tài)是必不可少的，其缺失會導(dǎo)致災(zāi)難性的炎癥性疾病，且多數(shù)研究證實(shí)Treg能減輕AR癥狀[17-20]。Treg主要通過IL-2/STAT-5信號通路誘導(dǎo)Blimp-1表達(dá)，Blimp-1+Treg細(xì)胞誘導(dǎo)直接參與免疫抑制功能的分子高表達(dá)，g產(chǎn)生IL-10的必要條件，Blimp-1基因敲除小鼠的Treg細(xì)胞中，幾乎完全喪失IL-10基因的表達(dá)，造成IL-10分泌的減少。因此，效應(yīng)Treg細(xì)胞功能和調(diào)控免疫穩(wěn)態(tài)方面與Blimp-1存在密不可分。Wang等[21]在研究同種異體移植物誘導(dǎo)Blimp-1過表達(dá)的T細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)Blimp-1過表達(dá)可以促進(jìn)Treg分化，增強(qiáng)免疫抑制作用?？赡軝C(jī)制是Blimp-1和IRF4共同控制Treg的分化和抗炎因子IL-10的分泌從而發(fā)揮黏膜表面的免疫抑制作用[22]。因此，Blimp-1對維持Treg的免疫功能顯得十分重要。

2.4 Blimp-1與Th17細(xì)胞

Th17細(xì)胞主要分泌IL-17，在變應(yīng)性炎癥反應(yīng)中有強(qiáng)烈的促炎作用，大量研究表明IL-17會加重AR癥狀[23-25]。對自身免疫性腦脊髓膜炎的研究證實(shí)，Blimp-1調(diào)控Th17細(xì)胞的分化以及干擾素-γ和粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子(granulocyte macrophage colony stimulating factor, GM-CSF)的產(chǎn)生，對自身免疫性疾病的發(fā)生有抑制作用[26-27]。Lin等[28]研究顯示Blimp-1缺陷型自身免疫型糖尿病小鼠模型Th17分化增加，引入Blimp-1后可顯著減少Th17的分化。在另一項(xiàng)關(guān)于小鼠的研究發(fā)現(xiàn)缺乏Blimp-1的T細(xì)胞更易于分化為IL-17(+)/ 干擾素-γ(+)細(xì)胞并轉(zhuǎn)移至Rag1缺陷小鼠時引起嚴(yán)重結(jié)腸炎[29]。因此，Blimp-1對Th17的分化及IL-17的分泌有抑制作用。

3 小結(jié)

綜上所述，在變應(yīng)性炎癥反應(yīng)中Blimp-1可能扮演一種重要的“剎車”蛋白的角色，Blimp-1可能具有不同的基因調(diào)控活性，這取決于由B細(xì)胞轉(zhuǎn)錄激活因子(B cell activating transcription factor，BATF)、干擾素調(diào)節(jié)因子4(interferon regulatory factor 4，IRF4)、原癌基因c-Maf (musculoaponeurotic fibrosarcoma)、STAT-3、STAT-5、維甲酸相關(guān)孤兒核受體γt (rar-ralated orphan receptor-gamma-t，RORγt)或叉頭狀轉(zhuǎn)錄因子p3(foxhead box p3，F(xiàn)oxp3)組成的多因子轉(zhuǎn)錄復(fù)合物所產(chǎn)生的促炎或抗炎作用，因此Blimp-1在調(diào)控全身免疫穩(wěn)態(tài)和免疫應(yīng)答的過程中發(fā)揮不可替代的作用。目前關(guān)于Blimp-1與AR發(fā)病機(jī)制的研究還很少，深入探尋Blimp-1在AR發(fā)病中可能的作用，對進(jìn)一步了解AR的發(fā)病機(jī)制有重要意義。