Wiskott-Aldrich綜合征繼發(fā)系統(tǒng)性紅斑狼瘡1例報(bào)告并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

葉秋鳳，王勇，李健，王源

廈門長(zhǎng)庚醫(yī)院兒科，福建 廈門 361028

Wiskott-Aldrich綜 合 征（Wiskott-Aldrich syndrome，WAS）又稱為濕疹、血小板減少伴免疫缺陷綜合征是一種極少見的嚴(yán)重的X-連鎖原發(fā)性免疫缺陷病，在活產(chǎn)男嬰中的發(fā)病率為1/100～10/100萬，臨床上以血小板數(shù)量減少伴血小板體積減小、反復(fù)濕疹、原發(fā)性免疫缺陷、易患自身免疫性疾病和惡性腫瘤為特點(diǎn)。自身免疫性疾病是WAS最常見的嚴(yán)重并發(fā)癥之一，有40%～70%的WAS存活患兒將繼發(fā)自身免疫性疾病。但目前國內(nèi)對(duì)WAS繼發(fā)自身免疫性疾病的報(bào)道較少，對(duì)WAS繼發(fā)系統(tǒng)性紅斑狼瘡（systemic lupus erythematosus，SLE）迄今尚未見文獻(xiàn)報(bào)道。通過回顧性分析福建醫(yī)科大學(xué)附屬協(xié)和醫(yī)院2014—2020年收治的WAS患者，發(fā)現(xiàn)1例WAS繼發(fā)SLE患兒，該文將患兒的臨床資料結(jié)合相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行分析，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 病例資料

患兒，男，11歲，以“血小板減少10年余，皮疹20 d，發(fā)熱1 d”于2020年2月首診福建醫(yī)科大學(xué)附屬協(xié)和醫(yī)院。10余年前（8月齡）因“皮膚瘀點(diǎn)瘀斑”就診當(dāng)?shù)蒯t(yī)院，查血常規(guī)：血小板計(jì)數(shù)（PLT）10×10/L，平均血小板體積（MPV）7.0 fl（正常值6.4～12.1 fl），白細(xì)胞計(jì)數(shù)（WBC）及血紅蛋白（Hb）正常；骨髓常規(guī)：巨核細(xì)胞增多伴成熟障礙。診斷血小板減少性紫癜，予地塞米松0.5 mg/(kg·d)+靜脈丙種球蛋白（IVIG）總量2 g/kg治療5 d后，皮膚瘀點(diǎn)瘀斑消退，PLT最高升至25×10/L。之后不規(guī)則口服潑尼松1～2 mg/(kg·d)及間歇性IVIG 0.4～1.0 g/(kg·d)維持治療，PLT波動(dòng)于（8～22）×10/L。期間患兒無濕疹及反復(fù)嚴(yán)重感染病史，體格發(fā)育落后于同齡兒童。入院前20 d出現(xiàn)可觸性皮疹（非出血性），首現(xiàn)于足底，后蔓延至雙下肢及全身，顏面部及雙下肢最為明顯，陽光照射后暴露部位皮膚皮疹可加重，愈合部位遺留色素加深。入院前3 d高熱，體溫最高40℃，無咳嗽、腹瀉、關(guān)節(jié)腫痛，于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院予甲強(qiáng)龍2 mg/(kg·d)及IVIG 0.4 g/(kg·d)治 療5 d后，病 情 無 好 轉(zhuǎn) 轉(zhuǎn) 診該院。

入院體檢結(jié)果如下：血壓106/70 mmHg，身高122 cm，體質(zhì)量22 kg；神志清楚，體型瘦小，急性面容，無貧血、黃疸外觀，呼吸平穩(wěn)。全身皮膚可見鮮紅色、棕色片狀皮疹，顏面、下肢為著，雙側(cè)面頰部皮疹呈蝶形，少量脫屑、皮疹高出于皮面，無破潰、滲液。雙側(cè)頸部、耳后、頜下、腹股溝、腋窩等淺表淋巴結(jié)腫大，約黃豆至花生大小。心肺查體無陽性體征，肝右肋下4.5 cm可及，質(zhì)中，邊鈍，表面光滑，無觸痛，脾未觸及腫大，四肢關(guān)節(jié)無腫脹、觸痛。

輔助檢查結(jié)果如下。血常規(guī)：WBC 18.85×10/L，中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)11.5×10/L，Hb 144g/L，PLT 33×10/L，MPV 6.0 fl。補(bǔ)體C、補(bǔ)體C明顯下降?？购丝贵w譜：ANA斑點(diǎn)型，抗體抗體核型（均質(zhì)型），抗核抗體滴度（≥1:1 000，++），抗核小體抗體（+），抗線粒體抗體M2（+），抗SM抗體（陰性），抗ds-DNA抗體（陽性，48.98 IU/mL）（正常值0～7 IU/mL）?？剐牧字贵w：146.05 GPL/mL（正常值＜18 GPL/mL）?？怪行粤＜?xì)胞胞質(zhì)抗體：弱陽性。結(jié)核感染T細(xì)胞檢測(cè)：陰性。Coomb's試驗(yàn)：陰性。血小板抗體：陰性。肺部CT：肺尖團(tuán)塊影，真菌感染。左側(cè)腕關(guān)節(jié)骨齡：相當(dāng)于5周歲。心臟彩超、腹部彩超、顱腦MR：均未見明顯異常。

初步診斷：SLE、肺部感染。予甲強(qiáng)龍2 mg（/kg·d），羥氯喹，同時(shí)用舒普深抗感染、伏立康唑抗真菌治療后，體溫正常，皮疹消退，復(fù)查肺部CT提示：肺尖團(tuán)塊較前吸收。改治療方案為強(qiáng)的松1 mg（/kg·d）、伏立康唑口服，血小板波動(dòng)范圍（20～30）×10/L。2020年5月9日患兒出現(xiàn)腹痛、肛周膿腫、睪丸腫痛、血壓升高，再次入院。查血培養(yǎng)：鮑曼不動(dòng)桿菌。彩超提示：右側(cè)精索末段腫大，走行扭曲，右側(cè)睪丸腫大，實(shí)質(zhì)回聲不均伴無明顯血供。予抗感染治療，同時(shí)行急診切除右側(cè)睪丸。病理提示睪丸組織高度淤血，伴血栓形成、出血，曲細(xì)精管生精細(xì)胞變性、壞死，符合睪丸缺血性壞死，考慮與睪丸扭轉(zhuǎn)相關(guān)。考慮患兒幼齡發(fā)病，免疫治療反應(yīng)不良，疾病發(fā)展至SLE合并嚴(yán)重感染，需除先天性免疫缺陷病可能，行全外顯子檢測(cè)。感染控制后繼續(xù)口服強(qiáng)的松、羥氯喹治療。

5月21日患兒出現(xiàn)消化道大出血、失血性休克。予輸注懸浮紅細(xì)胞、單采血小板、禁食、制酸、補(bǔ)液等治療。同時(shí)急診行腸鏡檢查，明確橫結(jié)腸出血，呈單發(fā)的巨大火山樣潰瘍，深達(dá)肌層，并破損血管，即行出血灶鉗閉術(shù)止血，糾正休克。全外顯子檢測(cè)結(jié)果：檢出WAS基因的半合子突變，EXON 10 c.961C＞T，p.Arg321Stop，182見圖1，為WAS致病性突變。修正臨床診斷：WAS綜合征繼發(fā)SLE。6月21日患兒再次出現(xiàn)血便，予靜脈輸注血小板、奧曲肽、酚磺乙胺治療后，大便轉(zhuǎn)黃。繼而患兒出現(xiàn)發(fā)熱、呼吸困難、血氧飽和度下降。查肺部CT提示：雙肺多發(fā)斑片、實(shí)變影?？紤]狼瘡性肺炎，予甲強(qiáng)龍（20 mg/kg）行沖擊治療，羥氯喹、嗎替麥考酚酯行免疫抑制治療，呼吸機(jī)輔助呼吸。患兒仍反復(fù)高熱，肺部病變進(jìn)展，考慮SLE活動(dòng)不能控制。家屬要求放棄治療，辦理自動(dòng)出院后數(shù)日死亡。

圖1 一代測(cè)序驗(yàn)證圖：EXON10 c.961C＞T,p.Arg321Stop,182Figure 1 First-generation sequencing validation map:EXON10 c.961C＞T,p.Arg321Stop,182

2 病例討論及文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

WAS患兒的臨床表現(xiàn)存在明顯異質(zhì)性，國際WAS評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)含有血小板計(jì)數(shù)降低、血小板平均容積（mean platelet volume,MPV）縮小、感染嚴(yán)重程度和濕疹，以及是否繼發(fā)自身免疫性疾病或惡性腫瘤等，賦以不同分值（1～5分），以反映病情嚴(yán)重程度，按嚴(yán)重程度分為：間歇性X-連鎖血小板減少癥（Intermittent X-linked thrombocytopenia,IXLT）、X-連鎖血小板減少癥（X-linked thrombocytopenia,XLT）、X-連鎖粒細(xì)胞減少癥（X-linked neutropenia,XLN）及典型WAS。該患兒8月齡開始出現(xiàn)持續(xù)血小板減少，在繼發(fā)SLE前，無濕疹、嚴(yán)重感染史，表現(xiàn)為XLT，但繼發(fā)SLE后合并重癥感染，檢出WAS基因致病性突變，故患兒可診斷WAS（評(píng)分5分）。根據(jù)2012年SLE國際合作組織修訂的診斷標(biāo)準(zhǔn)，患兒見蝶形紅斑、盤狀紅斑，PLT下降，抗核抗體、抗ds-DNA抗體陽性，補(bǔ)體C、C降低，故SLE診斷成立。因此，患兒最終可診斷為WAS繼發(fā)SLE。回顧患兒病程，考慮延誤診斷的原因：①患兒發(fā)病初期缺乏典型WAS的表現(xiàn)，如MPV縮小、濕疹、便血、感染等；②臨床醫(yī)生對(duì)WAS的認(rèn)識(shí)不足，患兒起病年齡小，免疫治療效果不良時(shí)未能及時(shí)行遺傳性血小板減少癥相關(guān)基因的篩查。

WAS基因位點(diǎn)在X染色體上的Xp11.22-p11.23，其編碼的WAS蛋白（WAS protein，WASp）參與肌動(dòng)蛋白形成，可見在非紅系造血干細(xì)胞及免疫活性細(xì)胞中表達(dá)，當(dāng)機(jī)體接受外界刺激時(shí)，其在免疫過程中起重要作用。WAS基因突變可導(dǎo)致表達(dá)為截短型蛋白、或者WASp表達(dá)降低甚至缺失，造成蛋白結(jié)構(gòu)或功能異常，使得T淋巴細(xì)胞、B淋巴細(xì)胞及血小板等細(xì)胞功能缺陷導(dǎo)致免疫缺陷，并且隨年齡的增加，免疫缺陷程度逐漸加重。目前發(fā)現(xiàn)的WAS基因突變＞400種，WAS基因特定區(qū)域突變、突變類型以及WASp表達(dá)狀態(tài)與臨床分型密切相關(guān)，對(duì)疾病診療選擇有根本性的影響。該院實(shí)驗(yàn)室未開展WASp表達(dá)率的檢測(cè)，但該患兒全外顯子檢測(cè)結(jié)果為外顯子10突變。其可導(dǎo)致WASp的富含脯氨酸的結(jié)構(gòu)域改變，推測(cè)WASp為表達(dá)不完全，并非功能完全缺失，臨床表現(xiàn)為XLT。這與該患兒的早期非典型WAS的臨床表現(xiàn)相吻合。

WAS患者繼發(fā)的自身免疫性疾病中，最常見的是自身免疫性溶血性貧血（36%），其次是血管炎（29%，包括腦血管炎）、關(guān)節(jié)炎（29%）、中性粒細(xì)胞減少癥（25%）、炎癥性腸?。?%）和免疫球蛋白A（immunoglobulin A,IgA）腎?。?%）。WAS患兒易患自身免疫病可能的機(jī)制包括：調(diào)節(jié)性T淋巴細(xì)胞降低或缺乏，使T淋巴細(xì)胞功能下降和干擾素等細(xì)胞因子生成不足；B淋巴細(xì)胞平衡失調(diào)，導(dǎo)致抗體生成異常和易產(chǎn)生自身抗體，及自然殺傷細(xì)胞功能異常；異常中性粒細(xì)胞導(dǎo)致固有免疫細(xì)胞和自身反應(yīng)性B細(xì)胞過度激活；WASp缺乏可影響T細(xì)胞抗原受體（T cell antigen receptor,TCR）誘導(dǎo)的CD4T細(xì)胞分泌Fas配體和其他分泌顆粒成分，進(jìn)而誘導(dǎo)免疫細(xì)胞凋亡。另外，WAS患者T細(xì)胞及B細(xì)胞的功能缺陷，往往會(huì)降低抗原及凋亡物質(zhì)清除率，而凋亡物質(zhì)清除率的降低則與SLE自身抗體的積累有關(guān)。該患兒臨床表型為SLE，但在其疾病進(jìn)展過程中，自發(fā)現(xiàn)可觸性皮疹后急劇惡化，合并結(jié)腸潰瘍以及睪丸缺血性壞死，后期出現(xiàn)嚴(yán)重的肺部彌漫性改變，結(jié)合其存在D-2聚體升高及狼瘡抗凝物陽性，推測(cè)其存在狼瘡相關(guān)性血管炎以及累及多臟器的可能性。臨床對(duì)于兒童SLE早期采用免疫抑制治療過程難以達(dá)到抑制患兒自身免疫反應(yīng)、非特異性炎癥和降低SLE活動(dòng)性的目標(biāo)值；而長(zhǎng)期大劑量丙種球蛋白支持，可能改善患兒免疫缺陷狀態(tài)；提示治療后反應(yīng)不良需思考原因時(shí)，關(guān)注存在免疫缺陷的可能性。

檢索文獻(xiàn)，目前僅報(bào)道1例WAS繼發(fā)SLE。一例意大利患者（WAS家系第Ⅳ代），在12個(gè)月時(shí)出現(xiàn)皮膚瘀點(diǎn)瘀斑，PLT 24×10/L，骨髓常規(guī)無異常。結(jié)合家族史，診斷X-連鎖血小板減少癥。10歲時(shí)診斷哮喘。12歲時(shí)出現(xiàn)關(guān)節(jié)痛，蛋白尿，血肌酐升高，補(bǔ)體C、C下降，抗核抗體、抗ds-DNA均陽性，抗SM抗體及抗心磷脂抗體陰性，腎活檢提示狼瘡性腎炎；修正診斷為WAS繼發(fā)SLE。13歲時(shí)，予血漿置換、口服強(qiáng)的松和硫唑嘌呤治療，關(guān)節(jié)痛緩解；1個(gè)月后因白細(xì)胞減少，停用硫唑嘌呤和血漿置換；幾周后，患兒再次出現(xiàn)肌關(guān)節(jié)痛和腎功能惡化（血清肌酐水平從115 μmol/L上升至160 μmol/L，蛋白尿0.6 g/d），予加用IVIG 400 mg/（kg·d）3 d，環(huán)磷酰胺（50 mg/d），繼續(xù)強(qiáng)的松治療。18歲時(shí)，由于腎功能惡化，環(huán)磷酰胺加量至100 mg/d，強(qiáng)的松加量至25 mg/d；兩個(gè)月后因合并出血性膀胱炎和肺纖維化，停用環(huán)磷酰胺；肺纖維化在6個(gè)月內(nèi)自行恢復(fù)；之后強(qiáng)的松減量為隔天口服15 mg。29歲時(shí)，WAS基因檢測(cè)到g.257G＞A半合子突變，患者母親具有同樣的雜合子突變，而患者父親WAS基因無突變。患者WASp表達(dá)為正常對(duì)照的0.38倍。隨訪期內(nèi)，患者仍存活，但血清肌酐水平進(jìn)行性升高（13歲88 μmol/L，22歲上升至177 μmol/L，28歲上升至265 μmol/L）；未檢測(cè)到血小板相關(guān)IgG；血清免疫球蛋白濃度保持在參考值范圍內(nèi)。

治療方面，典型WAS患者，造血干細(xì)胞移植（hematopoietic stem cell transplant，HSCT）是目前已知唯一可靠的根治手段，且有良好的遠(yuǎn)期預(yù)后。有臨床試驗(yàn)已表明，應(yīng)用基因編輯技術(shù)對(duì)患者造血干細(xì)胞的缺陷基因進(jìn)行修飾，再行自體干細(xì)胞移植，可避免同種異體反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)，使矯正的免疫功能更穩(wěn)定地發(fā)揮作用，獲得較好的臨床改善效果；對(duì)于較嚴(yán)重的典型WAS患者，近年來使用逐漸完善的基因修飾的自體干細(xì)胞移植或?qū)⒊蔀橹委焀AS的新標(biāo)準(zhǔn)。有研究顯示，確診年齡＜1歲組和≥1歲組中，WAS評(píng)分達(dá)5分（繼發(fā)自身免疫性疾病或腫瘤）患者所占比例分別為11.1%和44.4%，提示隨著年齡的增長(zhǎng)，繼發(fā)自身免疫性疾病或惡性腫瘤的發(fā)病率逐漸升高。而一旦出現(xiàn)典型的自身免疫性疾病或惡性腫瘤表現(xiàn)，則對(duì)常規(guī)治療方案的反應(yīng)不良，同時(shí)增加嚴(yán)重合并癥，疾病逐漸復(fù)雜化，增加治療難度，最終可能失去最佳移植的時(shí)機(jī)，導(dǎo)致不良結(jié)局。由于WAS疾病狀態(tài)無法自行逆轉(zhuǎn)，其病情總體趨勢(shì)不可逆，故建議非典型WAS也應(yīng)長(zhǎng)期隨訪和定期進(jìn)行嚴(yán)重程度評(píng)分，盡早進(jìn)行HSCT治療，能改善預(yù)后，延長(zhǎng)生存期。

綜上所述，非典型WAS病例，在疾病初期可僅表現(xiàn)血小板減少，若不能早期診斷，及時(shí)干預(yù)，隨年齡增長(zhǎng)，病情可進(jìn)展至繼發(fā)自身免疫性疾病或惡性腫瘤。對(duì)于嬰兒期起病的血小板減少且免疫治療效果不佳的男性患兒，診療過程需注意鑒別遺傳性血小板減少癥可能，早期積極進(jìn)行基因檢測(cè)以明確診斷，有條件者，推薦行WASp定量檢測(cè)，利于預(yù)估疾病進(jìn)展?fàn)顟B(tài)；若有合適供者，建議盡早進(jìn)行造血干細(xì)胞移植，糾正免疫缺陷狀態(tài)，有利于提高總體生存率及生活質(zhì)量，避免繼發(fā)自身免疫性疾病或腫瘤。