延胡索化學(xué)成分及藥理作用研究進(jìn)展

魯春梅 張春森 姜立勇

延胡索為罌粟科(Papaveraceae)荷包丹亞科紫堇屬植物延胡索(Corydalis yanhusuo w.T.wang)的干燥塊莖，又稱為元胡、玄胡、玄胡索等。《本草綱目》記載“本名為玄胡索，因避宋真宗諱，故改玄為元也”，后世處方多稱“元胡”。味辛、苦，性溫，歸肝，脾經(jīng);具有活血、利氣、止痛之功效。《雷公炮炙論》稱:“心痛欲死，速覓延胡”?！侗静菥V目》謂之“能行血中氣滯，氣中血滯，故專治一身上下諸痛，用之中的，妙不可言”，可見延胡索的止痛效果為歷代醫(yī)家所公認(rèn)。

1 化學(xué)成分

延胡索的主要化學(xué)成分主要為異喹啉型生物堿，按照其在水中的溶解性可分為兩種，幾乎不溶或難溶于水者屬叔胺堿，約占總生物堿的0.65%;較易溶于水者屬季胺堿，約占0.3%。到目前為止，從延胡索中分離出并經(jīng)過結(jié)構(gòu)鑒定的已有40多種，其類型又分別屬于原小檗堿類、阿樸菲類、原阿片堿類、異喹啉芐咪唑類、異喹啉苯并菲啶類、雙芐基異哇琳類等，其中以原小檗堿類為多。

此外，延胡索中還含有大量淀粉，少量有機(jī)酸，如棕擱酸、油酸、亞油酸、亞油烯酸等;并含有皂醇類，粘液質(zhì)、樹脂、皂苷類和一些無機(jī)元素等。利用硅膠、氧化鋁吸附柱色譜、凝膠柱色譜和ODS反相吸附柱色譜等分離方法對延胡索85%的乙醇提取物進(jìn)行化學(xué)成分研究，從中分離得到18個化合物，利用等離子發(fā)射光譜法對延胡索及其水煎液的無機(jī)元素進(jìn)行分析，其中含有人體必需的14種元素，其中Fe、Zn、Mn的含量較高，提示我們延胡索活血、理氣、止痛的作用可能有與這些無機(jī)元素有一定的聯(lián)系。

2 藥理作用

延胡索具有活血化瘀、行氣止痛之功效，主要藥效物質(zhì)基礎(chǔ)是延胡索總堿，現(xiàn)代實(shí)驗(yàn)表明延胡索具有很好的鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜、降壓和抗心律失常作用。其中原小檗堿類及原阿片堿類，臨床研究其具有活血、行氣、止痛的作用;原阿片堿及去氫紫堇堿等對幽門結(jié)扎及阿司匹林誘發(fā)的胃潰瘍有明顯的保護(hù)作用，且對胃液分泌有抑制作用;延胡索總生物堿對缺血性心肌也具有保護(hù)作用。

2.1 對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的作用

2.1.1 鎮(zhèn)痛作用 延胡索辛散溫通，既能活血又能行氣，氣行血活，通則不痛，故歷來作為止痛要藥，被譽(yù)為中藥中的“嗎啡”。其鎮(zhèn)痛的主要活性物質(zhì)為生物堿，其中以延胡索乙素作用最強(qiáng)，延胡索甲素、延胡索丑素次之，但鎮(zhèn)痛作用都不及嗎啡。目前認(rèn)為延胡索的鎮(zhèn)痛作用機(jī)制可能是:①抑制網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)的激活系統(tǒng);② 阻滯紋狀體和伏膈核的D2受體，使紋狀體亮氨酸腦啡肽含量增加，通過腦啡肽、內(nèi)啡肽神經(jīng)元作用于中腦導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)(P AG)，再通過PAG-延髓外側(cè)網(wǎng)狀旁巨細(xì)胞核-脊髓背角神經(jīng)通路，抑制痛覺從脊髓水平的傳入，從而發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用;③l-THP能夠改變體內(nèi)Ca2+的流動，從而影響多種囊泡相關(guān)和膜相關(guān)蛋白間的相互作用，并影響神經(jīng)末梢突觸囊泡釋放神經(jīng)遞質(zhì)，因此離子通道相關(guān)蛋白功能或含量的改變可能與l-THP的鎮(zhèn)痛作用相關(guān);④延胡索乙素對大鼠慢性壓迫背根節(jié)神經(jīng)元形成的慢性腰背痛的鎮(zhèn)痛作用研究發(fā)現(xiàn)其可抑制神經(jīng)元異位自發(fā)放電并且具有劑量依賴性，這一結(jié)果提示延胡索乙素抑制自發(fā)放電可能是延胡索抑制周圍神經(jīng)系統(tǒng)的疼痛機(jī)制之一。

2.1.2 鎮(zhèn)靜催眠作用 延胡索及其有效成分延胡索乙素，對兔、犬及猴均有鎮(zhèn)靜催眠作用，延胡索乙素能明顯降低小鼠自發(fā)與被動活動，并可阻斷腦干網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)的一些下行性功能，抑制條件反射，延長環(huán)己巴比妥鈉的睡眠時間，可對抗小量苯丙胺的興奮作用，降低大量苯丙胺的毒性。延胡索丑素的鎮(zhèn)靜、安定作用較乙素弱，癸素則更弱。有報告指出，延胡索中海罌粟堿能延長可溶性環(huán)已烯巴妥或水合氯醛引起的睡眠時間。

2.2 對心腦血管的作用 據(jù)雷公炮炙論記載“心痛欲死，速覓延胡”。這說明早在五世紀(jì)南北朝初期延胡索己開始用于治療心腹諸痛。現(xiàn)代藥理研究認(rèn)為:延胡索具有擴(kuò)張冠狀動脈，增加冠脈血流量，抑制血小板聚集，抗心律失常，改善心肌供氧，增加心輸出量等藥理作用。Wu等通過冠狀動脈結(jié)扎制造大鼠心力衰竭模型，觀察延胡索提取物對心衰模型的影響，發(fā)現(xiàn)其能減小心肌梗死面積，降低左心室舒張末壓，提高左心室內(nèi)壓最大上升速率，并能顯著低左心室/體重比、肺/體重比，抑制神經(jīng)激素的活性［1］。延胡索堿對預(yù)處理大鼠心肌缺血再灌注心律失常的干預(yù)作用研究發(fā)現(xiàn)延胡索堿預(yù)處理能拮抗缺血再灌注引起的心電圖ST段變化，明顯降低ST段抬高的幅度，提示延胡索堿預(yù)處理對大鼠心肌缺血再灌注心律失常有一定的拮抗作用。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，延胡索堿藥物預(yù)處理可降低心肌細(xì)胞膜上L-型鈣通道的開放，抑制胞外鈣離子的內(nèi)流，避免細(xì)胞內(nèi)的鈣離子超載，這可能是延胡索堿藥物預(yù)處理防治再灌注損傷的作用機(jī)制。

2.3 對消化系統(tǒng)的作用 延胡索的一些成分對實(shí)驗(yàn)性胃潰瘍有保護(hù)作用，其有效成分主要為延胡索乙素、去氫延胡索甲素和原阿片堿，能減少胃液、胃酸分泌量，降低胃蛋白酶的活性，對幽門結(jié)扎或阿司匹林等多種原因誘發(fā)的胃潰瘍，有明顯的保護(hù)作用。并有實(shí)驗(yàn)證明延胡索已素對在體大鼠胃酸和組胺刺激泌酸有抑制作用，并具有抑制離體大鼠胃黏膜和胃壁細(xì)胞泌酸功能。其拮抗作用與西米替丁不同，西米替丁為競爭性拮抗;而延胡索已素能使最大泌酸反應(yīng)下降，為非競爭性抑制。

2.4 抗腫瘤作用 研究發(fā)現(xiàn)延胡索總堿對于多種人胃癌細(xì)胞系具有劑量依賴性抑制作用，進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)不同濃度的延胡索總堿均能誘導(dǎo)MKN-228細(xì)胞凋亡，提示誘導(dǎo)凋亡可能是延胡索總堿抗腫瘤作用的主要機(jī)制之一。對延胡索生物堿進(jìn)行分離并測定其對肝癌細(xì)胞SMMC-7721的體外細(xì)胞毒活性，發(fā)現(xiàn)延胡索脂溶非酚性生物堿組分對肝腫瘤細(xì)胞殺傷活性力最強(qiáng)，對SMMC-7721的生長抑制活性最高，IC50約為35 μg/ml。Gao等利用MTT法測定了不同比例的延胡索與白術(shù)藥物配伍及單味藥提取物的抗腫瘤活性，當(dāng)莪術(shù)和延胡索的比例在3:2時具有最強(qiáng)的抑制腫瘤細(xì)胞的增長作用，能誘發(fā)細(xì)胞色素C的釋放，顯著降低p-ERK水平，但此比例不能影響腫瘤細(xì)胞的周期。

2.5 抗炎及抗菌作用 從延胡索甲醇提取物中分離的去氫延胡索堿(DHC)能夠抑制5-羥色胺和花生四烯酸導(dǎo)致的小鼠耳腫脹，具有有一定的抗炎活性。對醋制延胡索與凈制延胡索的抗炎作用進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)醋制延胡索與凈制延胡索均能顯著抑制二甲苯所致小鼠耳廓腫脹度，抑制小鼠腹腔毛細(xì)血管的通透性，兩者并無顯著差異。有關(guān)學(xué)者對延胡索乙素抗炎作用機(jī)制進(jìn)行了探討，發(fā)現(xiàn)延胡索乙素能抑制細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶和p38蛋白激酶(MAPK)磷酸化，這表明，延胡索乙素可通過阻斷蛋白激酶磷酸化從而抑制炎癥介質(zhì)IL-8的分泌。

2.6 其他作用 延胡索總生物堿能夠抗小鼠衰老，增強(qiáng)記憶功能，其作用機(jī)制為:延胡索總生物堿能抑制 AChE活力，維持膽堿能神經(jīng)系統(tǒng)功能的正常，增強(qiáng)超氧化物歧化酶和過氧化氫酶的活力，恢復(fù)機(jī)體抗氧化能力，增強(qiáng)機(jī)體清除自由基的能力。延胡索尚有肌肉松弛作用，有報告指出，甲基延胡索乙素是非去極化型神經(jīng)肌肉阻斷藥，其肌松部位在外周。和筒箭毒堿相比，效價低而作用較弱;其神經(jīng)阻斷作用能被新斯的明對抗。

3 體內(nèi)過程

為深入研究延胡索活性部位體內(nèi)作用的物質(zhì)基礎(chǔ)，程星燁等［2］利用LC-MS/MS對口服延胡索活性部位后大鼠血漿中的移行成分進(jìn)行分析，鑒定9個入血成分均為原形成分，同時也發(fā)現(xiàn)部分生物堿是以葡糖醛酸結(jié)合物的形式存在。入血成分及代謝產(chǎn)物可能為延胡索體內(nèi)直接作用的藥效成分，這為闡明延胡索的藥理作用及其機(jī)制提供了依據(jù)。

Hong Zhan-Ying等通過achiral-chiral高效液相色譜法分離并測定了dl-THP在大鼠血漿中的藥物濃度，結(jié)果 l-THP的濃度始終高于d-THP的濃度，這揭示了dl-THP在大鼠體內(nèi)有立體選擇性［3］。之后又研究發(fā)現(xiàn)dl-THP在大鼠腦組織中以紋狀體濃度最高，在其他器官中，以肝中濃度最高。l-THP的最大血藥濃度和藥-時曲線面積在各個時間點(diǎn)各組織中均高于d-THP。但兩對映體的濃度比值一致，揭示其對映體透過血腦屏障過程及在腦部和其他各組織的分布均不存在立體選擇性。

4 結(jié)語

延胡索藥用歷史悠久，臨床應(yīng)用廣泛，特別是近年來藥理作用的研究使其臨床應(yīng)用遠(yuǎn)遠(yuǎn)超出原有功效。迄今為止，延胡索的研究多集中在藥效成分及有效部位的研究方面，但對于藥效物質(zhì)基礎(chǔ)研究較少，因此建議對具有共同母核的化學(xué)成分進(jìn)行藥效及藥動學(xué)研究，建立PK-PD模型，將時間、濃度和效應(yīng)結(jié)合起來，更加準(zhǔn)確地評價各種成分在體內(nèi)的動力學(xué)過程和產(chǎn)生藥理效應(yīng)的動態(tài)變化。并以中醫(yī)藥理論為指導(dǎo)，分析和研究傳統(tǒng)延胡索方劑和中成藥的處方組成，藥物配伍、劑型選擇、生產(chǎn)工藝和給藥方法，運(yùn)用現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)和設(shè)備，開發(fā)安全有效新劑型，推動中藥現(xiàn)代化的進(jìn)程。

［1］Wu Li-Mao，Ling Hai-Yun，Li Lian-Da，et al.Beneficial effects of the extract from Corydalis yanhusuo in rats with heart failure following myocardial infarction.Journal of Pharmacy and Pharmacology，2007，59:695-701.

［2］程星燁，石鉞，孫虹，等.延胡索活性部位入血成分的LC-MS/MS研究.藥學(xué)學(xué)報，2009，44(2):167-174.

［3］Hong Zhan-Ying，F(xiàn)an Guang-Ru，Chai Yan-Fei，et al.Stereoselective pharmacokinetics of tetrahydropalmatine in rats.Aeta Pharmaceutica Sinica，2005，40(8):746-749.