地塞米松玻璃體內植入劑治療非感染性葡萄膜炎頑固性黃斑水腫

蔣繼澤，牛童童，李 明，辛文劍

0 引言

葡萄膜炎是一組病因復雜眼部表現(xiàn)各異的疾病，主要分為感染性葡萄膜炎與非感染性葡萄膜炎(non-infectious uveitis，NIU)，感染性葡萄膜炎常見的病原體有弓形蟲、弓蛔蟲、結核、梅毒、病毒、細菌等，針對病因治療后，多可獲得較好的預后視力；NIU病因復雜，多與自身免疫相關，可造成持久性的視覺損傷[1]。30% NIU患者視力下降的原因為黃斑水腫(macular edema，ME)[2]。目前治療NIU-ME的方法主要是口服、眼周注射及玻璃體腔注射激素，口服激素雖然為治療葡萄膜炎的一線用藥，但會引起全身副作用，如胃腸道反應、電解質紊亂等，眼周注射有損害眼外肌，穿通眼球的風險，雖然玻璃體腔注射曲安奈德治療NIU-ME已廣泛應用于臨床，但其可誘發(fā)高眼壓及白內障等眼部并發(fā)癥，同時由于曲安奈德代謝時間短，需要反復注射[3-4]。玻璃體腔注射地塞米松玻璃體內植入劑(intravitreal Dexamethasone implant，IDI)可能表現(xiàn)出較大優(yōu)勢，不僅作用時間久，安全性高，解決了全身使用激素產生的并發(fā)癥問題，而且對于減輕NIU患者炎癥反應、控制ME具有良好效果[5-6]。本研究探討玻璃體腔注射IDI在NIU繼發(fā)的頑固性黃斑水腫中的應用，觀察其臨床療效及安全性，現(xiàn)將結果報道如下。

1 對象和方法

1.1對象選取2018-04/2020-06在新疆軍區(qū)總醫(yī)院北京路醫(yī)療區(qū)眼科確診為NIU的患者25例30眼，其中男10例13眼，年齡46～60(平均50.12±2.25)歲，女15例17眼，年齡44～58(平均49.25±3.17)歲；Vogt-小柳-原田病(Vogt-Koyanagi-Harada，VKH)7眼，白塞氏病4眼，后部葡萄膜炎14眼，中間葡萄膜炎2眼，視網膜靜脈周圍炎2眼，結節(jié)病相關葡萄膜炎1眼。所有患者均曾接受口服激素治療，白塞氏病、結節(jié)病相關葡萄膜炎患者均使用口服激素聯(lián)合免疫抑制劑治療。本研究遵循《赫爾辛基宣言》的原則，且經醫(yī)院倫理委員會批準實施(倫理審批號20190103015)，所有患者均簽署知情同意書。

1.1.1納入標準(1)經眼底照相、熒光素鈉眼底造影(fundus fluorescein angiograph，F(xiàn)FA)、光相干斷層掃描(optical coherence tomography，OCT)及血液檢查診斷為NIU；(2)黃斑中心凹視網膜厚度(central macular thickness，CMT)≥400μm。

1.1.2排除標準(1)感染性葡萄膜炎，如梅毒、結合、弓形蟲等；(2)既往行玻璃體切除手術者；(3)青光眼病史、高眼壓病史或局部應用糖皮質激素后眼壓增高病史；(4)屈光介質混濁影響眼底觀察者；(5)OCT檢查存在玻璃體視網膜牽拉、黃斑前膜或黃斑裂孔者。

1.1.3診斷標準(1)中間葡萄膜炎：炎癥累及睫狀體平坦部、周邊部視網膜及玻璃體基底部；后部葡萄膜炎：炎癥累及脈絡膜及視網膜組織；(2)FFA檢查：早期視網膜靜脈充盈延遲、血管壁著染、視盤毛細血管擴張、熒光素滲漏，滲漏逐漸加強，晚期邊界不清呈片狀或多灶性強熒光，病變累及黃斑，晚期呈囊樣熒光素積存；(3)OCT檢查：黃斑區(qū)神經上皮層多灶性漿液性脫離，神經上皮層間有大小不一的囊樣病變，囊腔內可見滲漏點，或視網膜前可見高反射組織，合并神經上皮層增厚及層間可見囊泡樣病變，囊腔可見滲出病灶，或黃斑中心凹見玻璃體牽引，黃斑裂孔形成，部分視網膜內層組織光反射缺失，黃斑區(qū)水腫增厚。

1.2方法

1.2.1治療方法所有患者眼表面麻醉后，結膜囊內清潔消毒，開瞼器開瞼，然后在顳下方距離角鞏膜緣3.5mm處進針植入地塞米松玻璃體內植入劑(0.7mg)，術后局部予妥布霉素地塞米松滴眼液點眼3d，每天4次。手術均由同一醫(yī)師完成。隨訪期間若視力下降2行、玻璃體混濁程度評分增加2分及以上或CMT較上一次復查持續(xù)增加，F(xiàn)FA檢查提示彌漫性熒光素針尖樣滲漏等情況，可給予重復注射IDI或聯(lián)用糖皮質激素口服，必要時給予環(huán)孢素口服治療。

1.2.2觀察指標首次玻璃體腔注射IDI治療后1、3、6mo時觀察最佳矯正視力(best corrected visual acuity，BCVA，LogMAR)、眼壓、CMT情況，并進行玻璃體混濁程度評分，記錄隨訪期間(平均8.2±2.1mo)并發(fā)癥發(fā)生情況。玻璃體混濁程度評分標準[7]：(1)0分：眼底清晰；(2)1分：視網膜血管或視盤邊緣模糊；(3)2分：視盤中度模糊，但仍可以看到；(4)3分：視盤明顯模糊；(5)4分：視盤窺不見。

2 結果

2.1治療前后BCVA變化首次玻璃體腔注射IDI治療前，治療后1、3、6mo BCVA具有時間差異性(Waldχ2=89.007，P<0.001)。與治療前比較，治療后1、3、6mo BCVA均改善(β=-0.139、-0.221、-0.351，SE=0.040、0.045、0.044，Waldχ2=12.333、24.552、62.612，均P<0.001)；與治療后1mo比較，治療后3、6mo BCVA均改善(β=-0.080、-0.217，SE=0.030、0.029，Waldχ2=7.346、55.315，均P<0.05)；與治療后3mo比較，治療后6mo BCVA改善(β=-0.132，SE=0.022，Waldχ2=36.550，P<0.001)，見表1。

2.2治療前后CMT變化首次玻璃體腔注射IDI治療前，治療后1、3、6mo CMT具有時間差異性(Waldχ2=349.549，P<0.001)。與治療前比較，治療后1、3、6mo CMT均降低(β=-152.851、-279.181、-355.811，SE=15.955、20.071、19.480，Waldχ2=91.780、193.486、333.626，均P<0.001)；與治療后1mo比較，治療后3、6mo CMT均降低(β=-128.518、-202.672，SE=12.747、17.945，Waldχ2=101.647、127.562，均P<0.001)；與治療后3mo比較，治療后6mo CMT降低(β=-70.317，SE=10.509，Waldχ2=44.767，P<0.001)，見圖1，表1。

圖1 VKH患者左眼檢查結果 A～D：玻璃體腔注射IDI治療前后OCT檢查結果。A：治療前，CMT為523μm；B：治療后1mo，CMT為342μm，ME明顯減輕；C：治療后3mo：CMT為298μm，ME顯著減退；D：治療后6mo，ME未復發(fā)。E～H：治療前眼底檢查結果。E：眼底照相；F：FFA早期，可見視盤毛細血管擴張，后極部熒光素滲漏；G：FFA中期，可見視網膜血管彌漫性擴張，熒光素滲漏增多；H：FFA晚期，邊界不清呈片狀強熒光，病變累及黃斑，熒光素積存。

2.3治療前后玻璃體混濁程度評分變化玻璃體腔注射IDI治療前，治療后1、3、6mo玻璃體混濁程度評分具有時間差異性(Waldχ2=199.667，P<0.001)。與治療前比較，治療后1、3、6mo玻璃體混濁程度評分均降低(β=-0.735、-1.693、-2.249，SE=0.136、0.182、0.187，Waldχ2=29.371、87.017、144.152，均P<0.001)；與治療后1mo比較，治療后3、6mo玻璃體混濁程度評分均降低(β=-0.954、-1.535，SE=0.138、0.170，Waldχ2=47.679、81.513，均P<0.001)；與治療后3mo比較，治療后6mo玻璃體混濁程度評分降低(β=-0.480，SE=0.201，Waldχ2=5.679，P=0.017)，見表1。

表1 治療前后各觀察指標檢測結果

2.4并發(fā)癥發(fā)生情況玻璃體腔注射IDI治療前后眼壓情況見表1，治療后1mo時5眼出現(xiàn)高眼壓(平均25.46±3.11mmHg)，治療后2mo時1眼出現(xiàn)高眼壓(27mmHg)；3眼玻璃體腔重復注射IDI后5wk時，其中2眼出現(xiàn)高眼壓(分別為28、26mmHg)，應用2種降眼壓藥物(噻嗎洛爾滴眼液、布林佐胺滴眼液)1mo后復查時眼壓均正常。另有2眼出現(xiàn)結膜下出血，未給予特殊治療，約7d后消失；1眼治療后6mo時出現(xiàn)后囊下混濁。隨訪期間，所有患者均未出現(xiàn)眼內炎、視網膜裂孔、玻璃體積血等并發(fā)癥。

2.5玻璃體腔重復注射情況首次玻璃體腔注射IDI治療后2mo，4眼視力有所下降，均給予醋酸潑尼松龍治療[5mg/(kg·d)]，其中2眼FFA檢查提示再次出現(xiàn)彌漫性針尖樣熒光素滲漏及炎癥反應加重，故加用環(huán)孢素口服治療；治療后5mo，3眼CMT未見明顯消退及炎癥反應加重，其中1眼FFA檢查提示彌漫性毛細血管熒光素滲漏，故給予玻璃體腔重復注射IDI；治療后6mo，20眼黃斑水腫均有效控制，其余患者失訪。

3 討論

NIU是一種致盲性炎癥性疾病，在發(fā)達國家，NIU的發(fā)病率占葡萄膜炎的80%[8]。NIU多因繼發(fā)ME而影響患者視力，NIU-ME病理機制為血-視網膜屏障受到破壞后，細胞外液體在視網膜內區(qū)域和視網膜下腔積聚，從而引起黃斑區(qū)視網膜增厚。IDI是一種新型的可降解激素緩釋劑，可在6mo內持續(xù)平穩(wěn)釋放不含防腐劑的地塞米松，最終完全降解為二氧化碳和水。研究表明，玻璃體腔注射IDI后，在前2mo藥物濃度可以達到峰值，注射6mo后，在玻璃體及視網膜上仍可以檢測到其成分，表明IDI作用時間長[9]。

Huron等研究進行了長達26wk的隨訪觀察，發(fā)現(xiàn)NIU患者進行玻璃體腔注射IDI后BCVA明顯改善[10]。本研究納入患者接受玻璃體腔注射IDI 1mo后，BCVA(LogMAR)由治療前0.76±0.37提高到0.61±0.24，隨訪6mo時，BCVA達到0.40±0.13，分析認為接受玻璃體腔注射IDI治療3、6mo時BCVA均較治療前改善，這說明玻璃體腔注射IDI對治療NIU-ME引起的視力障礙有效。本研究納入的25例患者在玻璃體腔注射IDI前均進行過系統(tǒng)的口服激素治療，效果欠佳，ME持續(xù)性存在，未見明顯減輕，故采用玻璃體腔注射IDI治療頑固性ME。納入患者中，VKH患者4例7眼，白塞氏病患者2例4眼，其中3例VKH患者、2例白塞氏病患者雙眼注射IDI，1例VKH患者入組時僅1眼炎癥反應較重、ME明顯，另1眼處于穩(wěn)定狀態(tài)，CMT<100μm，故該患者僅單眼注射IDI，另1眼給予局部用藥治療，其余納入患者均單眼注射IDI。VKH患者玻璃體腔注射IDI前已使用醋酸潑尼松口服激素治療，術后繼續(xù)維持治療。白塞氏病患者玻璃體腔注射IDI前已使用口服激素及環(huán)孢素，術后繼續(xù)使用。NIU患者由于炎癥部位和性質不同，表現(xiàn)為多種形態(tài)特征，分型包括彌漫型黃斑水腫、黃斑囊樣水腫、漿液性視網膜脫離等，ME患者視網膜外叢狀層及Henle纖維層增厚最明顯，NIU-ME是引起視力下降的主要原因。本研究納入患者首次玻璃體腔注射IDI治療后CMT顯著降低，平均下降156μm，3例3眼患者在隨訪5mo時ME較上一次復查明顯加重，且其中1例1眼患者FFA提示出現(xiàn)彌漫性針尖樣熒光素滲漏，故再次給予玻璃體腔注射IDI，后ME有所降低，視力改善。既往文獻報道與本研究結果相似。研究表明，NIU患者隨著ME程度減輕，視力也隨之好轉[11]；Nobre-Cardoso等[12]認為玻璃體腔注射IDI對CMT影響非常顯著，注射1mo后CMT平均下降153μm；Zarranz-Ventura等[13]研究發(fā)現(xiàn)玻璃體腔注射IDI 1mo后CMT平均下降194μm；Tomkins-Netzer等[14]進行了長達17.3mo的隨訪觀察，研究表明，玻璃體腔注射 1mo后，所有患者ME均有所改善，CMT從平均612μm降至250μm，雖然部分NIU患者需要重復注射IDI才能使ME消退，但無論是單獨使用IDI，還是與其他療法聯(lián)合使用，均可以改善NIU患者的CMT和BCVA[15]。另有研究表明IDI植入后隨訪6mo觀察玻璃體混濁程度評分顯著降低[15-16]，這與本研究相似。本研究納入患者玻璃體混濁程度評分在治療后也有明顯改善，術前評分為3.06±0.78分，末次隨訪時玻璃體混濁程度評分為0.82±0.42分，差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.001)，表明玻璃體注射IDI可以改善NIU患者玻璃體混濁及玻璃體炎癥，改善患者視功能。

玻璃體腔注射IDI的并發(fā)癥之一是術后高眼壓，其原因可能與玻璃體腔注射IDI后釋放的脂質物質與小梁細胞外和小梁板層基底膜相接觸，堵塞了房水流出通道有關，皮質類固醇類藥物與小梁網和晶狀體的結合隨著藥物親脂性的增加而增加，IDI相較于曲安奈德分配到小梁網及晶狀體中的親脂性物質較少，因此其眼內壓升高和白內障的發(fā)生率較低[17]。本研究治療后有6眼(20%)出現(xiàn)高眼壓，低于Nobre-Cardoso等[12]報道的36.2%及Huron等報道的23%[10]。本研究中出現(xiàn)高眼壓的患者中，5例5眼在首次玻璃體腔注射IDI后4～5wk復診時發(fā)現(xiàn)眼壓升高，1例1眼出現(xiàn)在玻璃體腔注射IDI后8wk時。另有3眼進行了重復注射后5wk復查時有2眼出現(xiàn)高眼壓，均給予噻嗎洛爾及布林佐胺2種降眼壓藥物，用藥1mo后再次復查時眼壓均恢復正常。本研究提示玻璃體腔注射IDI后高眼壓多出現(xiàn)在治療后1mo左右，這與其他文獻報道的高眼壓時間較為一致[18]。1眼治療后6mo時發(fā)現(xiàn)后囊混濁，暫未行特殊治療。納入患者均未出現(xiàn)眼內炎、視網膜裂孔、玻璃體積血等并發(fā)癥。

綜上所述，本研究結果表明，玻璃體腔注射IDI可有效治療NIU，并且可以顯著降低CMT，改善視力，雖然部分患者會出現(xiàn)眼壓升高，但可以通過降眼壓藥物進行控制。由于本研究樣本量較小，隨訪時間較短，需要更長的隨訪時間和更高再注射頻率才能正確評估重復注射對眼部的影響和并發(fā)癥，這也是下一步研究的重點。