兒童不典型膜性腎病臨床病理特點及預(yù)后

李春珍 張麗麗 袁曉穎 韓佩桐 崔潔媛

膜性腎病(membranous nephropathy,MN)是以腎小球基底膜(glomerular basement membrane，GBM)上皮下免疫復(fù)合物沉積伴GBM彌漫增厚為特征的一組疾病，病因分為特(原)發(fā)性、繼發(fā)性[1-2]；根據(jù)病理特征分為典型膜性腎病、不典型膜性腎病(atypical membranous nephropathy,AMN)[3]，前者多為特發(fā)性而后者多為繼發(fā)性。成人多為中老年特發(fā)性、典型MN，兒童MN相對少見，且多為繼發(fā)性、不典型膜性腎病，其因素包括系統(tǒng)性紅斑狼瘡、乙型肝炎病毒感染等。AMN作為一個描述性病理診斷目前還沒有確切的定義，與繼發(fā)性膜性腎病的病理特點基本相同，但未明確病因，目前對其治療方案、預(yù)后無統(tǒng)一認(rèn)識。本文收集2010年10月—2021年6月于本院住院行腎穿刺活檢術(shù)確診為AMN患兒的病例資料，進(jìn)一步探討兒童AMN的發(fā)病規(guī)律及預(yù)后。

對象和方法

1.對象:選取2010年10月—2021年6月初次發(fā)病即在本院住院并行腎穿刺活檢術(shù)(光鏡腎小球>10個)，病初查自身抗體、抗核抗體、乙肝五項等排除繼發(fā)因素，診斷為AMN患兒38例，隨訪大于12月患兒20例，臨床資料完整。AMN的診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]為(1)免疫病理表現(xiàn)為IgG、IgA、IgM、補(bǔ)體C3、補(bǔ)體C1q等呈顆粒狀沿腎小球毛細(xì)血管壁或毛細(xì)血管壁及系膜區(qū)沉積；(2)光鏡檢查除可見腎小球基底膜增厚外，尚有系膜細(xì)胞增生及基質(zhì)增加；(3)電鏡檢查可見電子致密物于腎小球上皮下、基底膜內(nèi)、內(nèi)皮下及系膜區(qū)多部位沉積；(4)結(jié)合臨床化驗檢查等排除存在導(dǎo)致繼發(fā)性膜性腎病的原因。

2. 方法：回顧38例患兒病初的一般資料及臨床表現(xiàn)、實驗室檢查結(jié)果、腎臟病理學(xué)檢查等及隨訪12月以上20例患兒的治療及預(yù)后資料。

3. 一般資料及臨床表現(xiàn)：包括患者性別、年齡、血壓、居住地、臨床表現(xiàn)等資料及并發(fā)急性腎損傷、感染等。

4. 輔助及實驗室檢查結(jié)果：包括患兒泌尿系+腎血管彩超、尿紅細(xì)胞(RBC)/高倍鏡(HP)、24 h尿蛋白定量、血清白蛋白、膽固醇、肌酐(Cr)、肌酐清除率(Ccr)。

5. 腎臟病理學(xué)檢查結(jié)果：所有患者腎組織均進(jìn)行常規(guī)光鏡、免疫熒光和電鏡檢查。光鏡行HE、PAS、PASM 及 MASSON 染色。免疫熒光檢查觀察Ig A、Ig G、Ig M、C3、C1q、FRA的沉積情況及部位。電鏡除結(jié)合光鏡及熒光觀察基底膜情況及電子致密物沉積部位，主要觀察足細(xì)胞病變等情況。

6. 治療及隨訪結(jié)果：隨訪大于12月患兒記錄其用藥情況，治療期間尿蛋白轉(zhuǎn)陰時間、病情是否有反復(fù)、是否合并血栓栓塞、藥物副反應(yīng)及隨訪最終結(jié)局。

7. 統(tǒng)計學(xué)處理：采用描述性研究進(jìn)行病例系列分析，正態(tài)分布的計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示；計數(shù)資料以構(gòu)成比表示。

結(jié)果

1. 患兒一般資料：38例患兒，其中男22例，女16例，年齡3～15歲，平均年齡(8.1 ±3.6)歲，以5～10歲發(fā)病患兒最多，居住地以非城市為主。臨床表現(xiàn)以腎病綜合征最多，共27例，血尿、蛋白尿8例，急性腎損傷2例，單純蛋白尿1例，見表1。病初合并高血壓9例，合并感染3例，2例發(fā)熱、咳嗽，1例腹瀉。

表1 38例AMN患兒一般資料

2. 病初輔助及化驗檢查：38例患兒腎穿刺活檢術(shù)前及術(shù)后1周彩超均未見腎臟動靜脈血栓。尿RBC>5/HP 37例，大量蛋白尿33例(尿蛋白定量≥50 mg/kg.24 h)，血Cr升高2例(分別為94 umol/L和216 umol/L)、肌酐清除率Ccr降低2例(分別為74 mL/min和52mL/min)。有低白蛋白血癥(<25 g/L)27例、高膽固醇血癥(>5.7 mmol/L)26例，抗核抗體、自身抗體、HBs Ag、HBe Ag均陰性，補(bǔ)體C3、C4等均正常。

3. 病理表現(xiàn)：

(1)光鏡。38例患兒，光鏡檢查平均腎小球10～56個，平均(29.6 ±12.4)個。腎小球系膜細(xì)胞及基質(zhì)、基底膜、腎小管上皮細(xì)胞、腎間質(zhì)、腎小球硬化、新月體、小血管管壁及內(nèi)皮細(xì)胞均存在病理表現(xiàn)。38 例患兒均有系膜細(xì)胞及基質(zhì)的變化，輕度增生為主，其中彌漫增生44.7%，輕度節(jié)段增生占28.9%。38例患兒均有基底膜增厚，33例(86.8%)基底膜彌漫性增厚，5例(13.2% )不規(guī)則增厚，可見空泡(7.9%)、釘突(5.3%)、雙軌(2.6%)及鏈環(huán)(5.3%)改變，30例(78.9%)伴有嗜復(fù)紅蛋白沉積。38例患兒均有腎小管上皮細(xì)胞顆?？张葑冃裕?2例(31.6%)小灶狀淋巴、單核細(xì)胞浸潤。纖維化、萎縮以小灶狀為主，分別為5例(13.2%)、10例(26.3%)。其余水腫、泡沫細(xì)胞及腎小管擴(kuò)張分別為5例(13.2%)、3例(7.9%)、1例(2.6%)。其他方面：腎小球節(jié)段硬化2例(5.3%)、球性硬化3例(7.9%)、退行性硬化1例(2.6%)。3例(7.9%)患兒有新月體形成，38例(100%)內(nèi)皮細(xì)胞節(jié)段增生。38例患兒中，有10例(26.3%)小血管壁增厚。見表2

表2 38例AMN患兒腎病理組織光鏡表現(xiàn)

(2)免疫熒光。腎小球內(nèi) IgG沉積為100%，其中毛細(xì)血管袢顆粒狀沉積為主(32/38); 其次為C3、IgM，其沉積的陽性率分別為76.3%、60.5%; FRA沉積的陽性率最低(13.2%)。各免疫球蛋白及補(bǔ)體的沉積均以毛細(xì)血管袢顆粒狀沉積為主。見表3。

表3 38例AMN患兒腎病理組織免疫熒光表現(xiàn)

(3)電鏡。38例患兒中除內(nèi)皮、系膜區(qū)多部位電子致密物外，有28例上皮細(xì)胞足突廣泛融合(28/38，73.7%)，8例腎小管上皮細(xì)胞內(nèi)溶酶體增多。

4. 治療及隨訪：

(1)治療方案。根據(jù)蛋白尿水平選，即低于腎病水平蛋白尿(包括單純蛋白尿及血尿、蛋白尿)先予 ACEI 治療，8周后無效者加用糖皮質(zhì)激素治療；達(dá)到腎病水平蛋白尿患兒(包括臨床診斷為腎病綜合征及僅滿足腎病水平蛋白尿)，采用常規(guī)量糖皮質(zhì)激素聯(lián)合血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(ACEI)治療，治療 4 周不敏感者給予加用免疫抑制劑他克莫司。

(2)隨訪患兒的治療及預(yù)后。20例隨訪12～70月患兒中，男12例，女8例，男∶女12∶8。年齡3歲1月～15歲。臨床表現(xiàn)為腎病綜合征14例，血尿、蛋白尿5例，急性腎損傷1例。20例患兒均為腎病水平蛋白尿。

13例患兒隨訪過程中病情緩解，且一直未反復(fù)。其中2例患兒治療量潑尼松+貝那普利，于治療4月、7月病情緩解，且隨訪18月、38月中一直未復(fù)發(fā)，均為血尿、蛋白尿型。10例患兒激素+他克莫司，其中1例臨床表現(xiàn)為腎病綜合征，腎光鏡新月體占10%，甲潑尼龍琥珀酸鈉沖擊治療3次+治療量潑尼松+他克莫司；3例為血尿、蛋白尿型，6例為腎病綜合征型，均為潑尼松+他克莫司。10例患兒于隨訪6～10月病情緩解，共隨訪12～66月，無病情反復(fù)。1例臨床表現(xiàn)為腎病綜合征型，治療量潑尼松+他克莫司治療6月尿蛋白無明顯減少+來氟米特后2月病情緩解，隨訪15月病情無反復(fù)。

7例患兒隨訪病情無緩解或出現(xiàn)反復(fù)，臨床6例表現(xiàn)為腎病綜合征，1例為急性腎損傷：1例治療量潑尼松+他克莫司后血糖偏高，改為來氟米特部分緩解，隨訪24月滿18歲于成人科隨診。2例分別為3歲2月、3歲5月起病予以潑尼松+他克莫司治療2月病情緩解，治療13月、15月停藥，隨訪至20月、39月后病情反復(fù)，符合系統(tǒng)性紅斑狼瘡診斷標(biāo)準(zhǔn)。2例治療量潑尼松+他克莫司治療后緩解，分別為停藥后9月、11月因上呼吸道感染出現(xiàn)病情反復(fù)，再次予以上訴方案治療，病情再次緩解。1例患兒潑尼松+他克莫司治療緩解2年后再次反復(fù)，繼續(xù)予以原方案部分緩解。1例予以治療量潑尼松+他克莫司治療5月無效，改為潑尼松+來氟米特隨訪24月部分緩解。隨訪過程中患兒均未合并血栓栓塞等并發(fā)癥。

表4 20例AMN患兒治療隨訪表

表4(續(xù))

討論

MN是根據(jù)病理形態(tài)學(xué)特點命名的一組腎小球疾病，表現(xiàn)為 GBM 上皮側(cè)免疫復(fù)合物沉積，后期伴 GBM 彌漫增厚[5]，但臨床發(fā)現(xiàn)其中有一部分患者病理表現(xiàn)與典型的 MN 不同，光鏡可見系膜和(或)內(nèi)皮細(xì)胞增生，免疫熒光呈“滿堂亮”(IgG、IgA、IgM、補(bǔ)體C3、C1q等呈顆粒狀沿腎小球毛細(xì)血管壁或毛細(xì)血管壁及系膜區(qū)沉積)，電鏡可見電子致密物在腎小球多部位沉積[1,6]，與繼發(fā)性膜性腎病的病理特點基本相同，而又無法明確病因，稱為AMN。其發(fā)病臨床特點、病理、治療及預(yù)后在兒童患者尚不明確。本組資料收集近11年于本院診治的AMN患兒病例資料。據(jù)Jiang等[7]報道，成人AMN患者較年輕，吸煙率高。本研究顯示兒童發(fā)病年齡以5～10歲為主，原因尚不明確。與成人AMN報告一致[8]，本組患兒以非城市為主，臨床表現(xiàn)以腎病綜合征型為主，其余分別為血尿蛋白尿、急性腎損傷、蛋白尿型。腎穿前及腎穿后1周彩超均未見腎臟動靜脈血栓，本組資料中兒童AMN未合并腎臟動靜脈血栓。 38例患兒其中有37例有血尿(包括鏡下、肉眼血尿)，提示臨床對激素耐藥性腎病綜合征并有血尿患兒高度懷疑膜性腎病，應(yīng)積極完善腎活檢。兒童AMN腎病理光鏡中亦有廣泛存在腎小球系膜基質(zhì)、基底膜病變，與成人不同，兒童腎間質(zhì)萎縮纖維化程度較輕[8]。免疫熒光與成人AMN報道[8- 9]相似，IgG沉積100%，以毛細(xì)血管袢顆粒狀沉積為主。FRA沉積最少，占13.2%。兒童AMN電鏡顯示足細(xì)胞足突廣泛融合，較成人病變比例高[10]，提示兒童患者可能足細(xì)胞病變更重，亦有可能與本組患兒腎病水平蛋白尿所占比例大(33/38)相關(guān)。此外，電鏡發(fā)現(xiàn)均有內(nèi)皮下電子致密物沉積，與成人報道相似[9]，8例腎小管上皮細(xì)胞內(nèi)溶酶體增多，其他文獻(xiàn)未報道。關(guān)于兒童AMN的治療，參考了原發(fā)MN的方案[11-12]。本研究治療隨訪的20例患兒中，有5例腎病水平蛋白尿，2例采用激素+貝那普利病情完全緩解，3例采用激素聯(lián)合他克莫司完全緩解，長期隨訪無復(fù)發(fā)，提示臨床表現(xiàn)為血尿、蛋白尿的AMN可能預(yù)后較好。20例長期隨訪患兒有18例采用激素聯(lián)合他克莫司，病初完全緩解83.3%(15/18)。1例患兒采用該療法部分有效，聯(lián)合來氟米特達(dá)到緩解。1例患兒因血糖升高，停用他克莫司后血糖恢復(fù)正常，1例患兒病情無好轉(zhuǎn)，這2例患兒均采用激素聯(lián)合來氟米特部分緩解。長期隨訪過程中，3例患兒于停藥后出現(xiàn)病情反復(fù)，再次予以該方案治療依然有效，證明激素聯(lián)合他克莫司治療AMN安全有效，無嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生。隨訪過程中，兒童AMN均未進(jìn)展至終末期腎臟病，較成人[13]預(yù)后好。2例發(fā)病年齡較小的AMN患兒初次予以激素聯(lián)合他克莫司病情緩解，完全停藥，后期隨訪卻發(fā)展為系統(tǒng)性紅斑狼瘡，提示小年齡組患兒需警惕系統(tǒng)性紅斑狼瘡，臨床工作中定期監(jiān)測自身抗體、抗核抗體、補(bǔ)體等指標(biāo)變化，若不能除外該病，應(yīng)延長激素及免疫抑制劑等藥物的使用周期。對于一些難治的AMN，可采用多靶點治療，例如本組中有1例患兒激素聯(lián)合他克莫司部分緩解，在此基礎(chǔ)上聯(lián)合來氟米特病情完全緩解，且長期隨訪無復(fù)發(fā)。此外，抗磷脂酶A2受體(PLA2R)抗體、抗血小板反應(yīng)蛋白1型結(jié)構(gòu)域蛋白7A(THSD7A)等抗體[14-15]與MN發(fā)病有關(guān)，但本研究為回顧性研究，部分病例未完善這些檢查，未能做系統(tǒng)性分析。綜上所述，兒童AMN 5～10歲多發(fā)，主要臨床表現(xiàn)為激素耐藥腎病綜合征。與成人相比，似乎足細(xì)胞損傷較重，腎間質(zhì)萎縮纖維化程度輕，對治療反應(yīng)好，未出現(xiàn)血栓栓塞、死亡及終末期腎臟病。同時AMN也有可能是其他疾病的早期病程，隨訪過程中注意監(jiān)測免疫相關(guān)指標(biāo)。對于難治性AMN，可采用多靶點治療。然而，本研究作為回顧性研究，存在樣本量較少等局限性，仍需長期觀察及進(jìn)一步探討其發(fā)病機(jī)制。