放射性125I 粒子植入聯(lián)合肝動脈化療栓塞術(shù)治療中晚期肝癌的臨床療效評價

張仲良 李靜喆 何玉奇 康祺 龔飛

蘭州市第一人民醫(yī)院腫瘤科，蘭州 730050

肝癌是臨床最常見的惡性腫瘤之一，嚴重威脅人類的生命健康[1]。由于肝癌早期發(fā)病非常隱匿，患者就診時多已經(jīng)屬于晚期，失去了手術(shù)的機會。截至目前，我國肝癌患者的5 年生存率仍很低，僅為12.1%[2]，患者的生存狀況亟待改善。為提高肝癌患者的生活質(zhì)量，研究者不斷探索更為有效的治療方法。對無手術(shù)適應(yīng)癥的中晚期肝癌患者，可選擇肝動脈化療栓塞術(shù)（transcranial arterial chemoembolization，TACE），但 TACE 治療肝癌仍存在一定的局限性[3]。新近提出的綜合介入治療概念是指在傳統(tǒng)TACE 的基礎(chǔ)上，根據(jù)患者的病情，聯(lián)合125I 粒子植入治療的一種綜合治療策略，并已逐漸成為肝癌非手術(shù)治療的主要模式。本研究采用TACE 技術(shù)聯(lián)合放射性125I 粒子植入治療中晚期肝癌，并評價其臨床療效，以探討中晚期肝癌有效的治療方法和經(jīng)驗。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2014 年1 月至2019 年12 月于蘭州市第一人民醫(yī)院經(jīng)穿刺活體組織病理學(xué)檢查確診的123 例中晚期肝癌患者的臨床資料，其中男性73 例、女性50 例，年齡39～75（60.4±4.4）歲。根據(jù)隨機數(shù)字表法將患者分為治療組和對照組。治療組為接受放射性125I 粒子植入聯(lián)合TACE 治療的69例患者，其中男性43 例、女性26 例，年齡39～74（60.1±4.4）歲；對照組為接受單純TACE 治療的54例患者，其中男性30 例、女性24 例，年齡40～75（60.7±4.6）歲。

納入標準：（1）經(jīng)肝穿刺活體組織病理學(xué)檢查證實并因各種原因不能進行手術(shù)的中晚期肝癌患者；（2）肝功能Child 分級為A 級或B 級；（3）預(yù)計生存時間≥3 個月。排除標準：（1）既往有肝臟手術(shù)史；（2）有嚴重心肺功能疾?。唬?）肝功能Child分級為C 級；（4）血酶原時間＞正常時間的2 倍以上；（5）有大量腹水及惡液質(zhì)；（6）病灶長徑＞5 cm、且個數(shù)＞3 個。

所有患者均簽署了知情同意書。本研究符合《赫爾辛基宣言》的原則。

1.2 方法

1.2.1 TACE 治療

患者局部麻醉下行右股動脈穿刺，將導(dǎo)管置入肝動脈后行數(shù)字減影血管造影（DSA），明確腫瘤大小、血供，證實無肝動-靜脈瘺后，使用化療藥物奧沙利鉑150～200 mg、氟尿嘧啶1 000 mg、碘化油5～20 ml 進行1 次TACE 治療。

1.2.2125I 粒子植入聯(lián)合TACE 治療

治療組患者TACE 治療后1 周行常規(guī)上腹部CT （德國西門子公司Defination AS+型）平掃及增強掃描，將圖像輸入計算機放射性粒子植入治療計劃系統(tǒng)（treatment planning system，TPS）（由北京航空航天大學(xué)北京天航科霖科技有限公司提供），制定125I 粒子（粒子長4.5 mm、外徑0.8 mm、半衰期59.6 d，由天津賽德生物制藥有限公司提供）植入治療計劃，包括粒子的數(shù)量、分布、間距、植入后組織的吸收劑量、周邊覆蓋劑量等，使腫瘤靶區(qū)95%的體積達到處方劑量。采用計算機粒子植入TPS，使用多根18G 粒子植入穿刺針，按照腫瘤大小和病灶個數(shù)、位置、層面植入相應(yīng)的125I 粒子，使粒子分布均勻。粒子植入后，患者再次行CT 掃描確認植入情況是否與制定的TPS 治療計劃一致，并進行術(shù)后驗證。每個病灶為1 個獨立的靶區(qū)，125I 粒子植入治療的處方劑量為120～140 Gy，粒子活度為29.6 MBq。

1.3 觀察指標及療效評估

1.3.1 疼痛評估

采 用 視 覺 模 擬 評 分 法（visual analog scale，VAS）[4]對所有患者進行治療前的疼痛評估，并于治療后1 個月再次進行疼痛評估。評估標準：0 分為無痛、1～3 分為輕度疼痛、4～6 分為中度疼痛、7～10 分為重度疼痛。

1.3.2 療效評估

對2 組患者進行24 個月的隨訪觀察，評價治療后第3、6 個月的療效及第1、2 年的生存情況。所有患者行增強CT 檢查腫瘤的變化情況，依據(jù)改良的實體瘤療效評價標準（mRECIST）1.1 版[5]進行療效評估。完全緩解（complete response，CR）：腫瘤完全消失；部分緩解（partial response，PR）：腫瘤最大徑之和縮小≥50%；穩(wěn)定（stable of disease，SD）：介于PR 和進展（progressive disease，PD）之間；PD：腫瘤最大徑之和增加＞25%，或有新病灶出現(xiàn)。分別計算治療有效率（response rate, RR）及疾病控制率（disease control rate，DCR），計算公式：RR=（CR+PR）/總例數(shù)×100%、DCR=（CR+PR+SD）/總例數(shù)×100%。

1.4 統(tǒng)計分析

應(yīng)用SPSS 20.0 軟件對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計學(xué)分析。計數(shù)資料采用例數(shù)（%）表示，2 組間的比較采用χ2檢驗。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料

治療組和對照組患者年齡的差異無統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=0.574，P=0.283）。

2.2 疼痛緩解評估

由表1 可知，治療前治療組患者的疼痛頻率和疼痛程度與對照組的差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均P＞0.05）。由表2 可知，治療后治療組患者的疼痛頻率較對照組患者降低，且差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.001）；治療組患者的疼痛程度較對照組患者緩解，且差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.037）。

表1 125I 粒子植入聯(lián)合TACE 治療與單獨TACE 治療中晚期肝癌患者治療前疼痛緩解效果的比較 [ 例（%）]Table1 Comparison of pain assessment results of advanced liver cancer patients treated with 125I seed implantation combined with transcranial arterial chemoembolization and transcranial arterial chemoembolization alone before treatment (case (%))

表2 125I 粒子植入聯(lián)合TACE 治療與單獨TACE 治療的中晚期肝癌患者治療后1 個月疼痛緩解效果的比較 [ 例（%）]Table2 Comparison of pain assessment results of advanced liver cancer patients treated with 125I seed implantation combined with transcranial arterial chemoembolization and transcranial arterial chemoembolization alone after 1 month of treatment (case (%))

2.3 療效評估

由表3 可知，治療后3 個月，治療組治療有效率為84.1%、疾病控制率為92.8%；對照組治療有效率為22.2%、疾病控制率為51.9%，2 組間的差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.001）。由表4 可知，治療6 個月后，治療組治療有效率為62.3%、疾病控制率為79.7%；對照組治療有效率為16.7%、疾病控制率為44.4%，2 組間的差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.001）。

表3 125I 粒子植入聯(lián)合TACE 治療與單獨TACE 治療中晚期肝癌患者治療后3 個月療效評估結(jié)果的比較 [ 例（%）]Table3 Comparison of the efficacy of advanced liver cancer patients treated with 125I seed implantation combined with transcranial arterial chemoembolization and transcranial arterial chemoembolization alone after 3 months of treatment (case (%))

表4 125I 粒子植入聯(lián)合TACE 治療與單獨TACE 治療的中晚期肝癌患者治療后6 個月療效評估結(jié)果的比較 [ 例（%）]Table4 Comparison of the efficacy of advanced liver cancer patients treated with 125I seed implantation combined with transcranial arterial chemoembolization and transcranial arterial chemoembolization alone after 6 months of treatment (case (%))

治療組患者的1 年生存率為75.4%（52/69），高于對照組的33.3%（18/54），2 組間的差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=21.821，P＜0.001）；治療組患者的2 年生存率為40.6%（28/69），高于對照組的13.0%（7/54），2 組間的差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=11.349，P＜0.001）。

3 討論

肝癌是一種惡性程度較高的腫瘤，其腫瘤細胞增殖快，且早期無典型臨床癥狀，導(dǎo)致肝癌患者早期發(fā)現(xiàn)和治療非常困難，患者生存期短[6]。探索行之有效的肝癌治療方法，提高患者生存質(zhì)量是腫瘤防治工作的使命所在。隨著肝癌防治工作的不斷深入，肝癌的治療有了很大進展，肝癌的治療手段包括手術(shù)、介入、消融、靶向和免疫治療等。每種治療手段都有自身的優(yōu)勢和不足，多學(xué)科綜合治療有效克服了各種治療方法的不足，發(fā)揮了各自的優(yōu)勢，為中晚期肝癌患者提供了更多的治療機會，使患者生活質(zhì)量明顯改善、生存時間得到延長[7]。TACE 治療雖為中晚期肝癌患者的首選治療方法[8]，但單純使用TACE 治療很難完全殺死腫瘤，其遠期療效也并不理想[9-10]。放射性125I 粒子植入治療腫瘤具有簡便易行、可耐受性好、易于防護等優(yōu)點，且粒子植入與腫瘤適形、吻合度高，對正常組織影響小，可實現(xiàn)精準定位，最大程度地殺死腫瘤細胞[11]。近年來，125I 粒子植入聯(lián)合TACE 治療技術(shù)作為一種新的治療手段廣泛用于中晚期肝癌患者的治療中。多項研究結(jié)果表明，腫瘤內(nèi)125I 粒子植入聯(lián)合TACE 術(shù)治療肝癌能夠克服單獨TACE 治療的缺陷，二者作用互補，可提高療效[12-14]。任文君等[15]對TACE 聯(lián)合放射性125I 粒子植入治療與單獨TACE 治療肝癌進行了Meta 分析，結(jié)果表明，2種方法聯(lián)合治療肝癌的效果明顯較單獨采用TACE治療的效果好，同時也未產(chǎn)生更多的不良反應(yīng)。本研究中，治療組69例中晚期肝癌患者均按照術(shù)前TPS 的治療計劃在CT 引導(dǎo)下成功完成植入，術(shù)后3、6 個月CT 復(fù)查結(jié)果顯示，大部分患者取得了良好的治療效果。治療組患者3 個月和6 個月治療有效率和控制率均高于對照組，且差異均有統(tǒng)計學(xué)意義。治療組患者1 年和2 年的生存率也均高于對照組，這表明腫瘤內(nèi)125I 粒子植入聯(lián)合TACE 治療的確提高了中晚期肝癌患者的療效。此外，中晚期腫瘤患者多伴有疼痛，嚴重影響患者的生活質(zhì)量，因此控制癌癥患者的疼痛也愈加重要[16]。本研究結(jié)果顯示，與對照組比較，治療組患者疼痛程度減輕，疼痛頻率降低，治療有效率和疾病控制率提高，1、2 年的生存率提高，這表明腫瘤內(nèi)125I 粒子植入聯(lián)合TACE 治療能快速有效改善患者的疼痛，有效提高患者的生存質(zhì)量和生存率。

雖然放射性125I 粒子植入治療為無法手術(shù)和不愿意接受手術(shù)治療的肝癌患者提供了有效的治療手段，但其治療效果受放射性粒子的植入時間、植入位置以及植入劑量等影響，同時也與患者的腫瘤分期有關(guān)。因此，為保證治療的安全性和效果，在行125I 粒子植入治療前一定要認真做好各方面的評估，并制定好具體的治療方案，提高粒子植入的準確性[17]。

綜上所述，125I 粒子植入聯(lián)合TACE 治療對肝癌具有協(xié)同治療作用，療效顯著[18]，是一種有效的臨床手段。

利益沖突所有作者聲明無利益沖突

作者貢獻聲明張仲良負責(zé)研究的設(shè)計、論文的撰寫；李靜喆負責(zé)論文撰寫的指導(dǎo)；何玉奇負責(zé)文獻的查閱與分析；康祺、龔飛負責(zé)數(shù)據(jù)的收集、處理與分析