基于18F-FDG PET 代謝參數(shù)及臨床參數(shù)的列線圖生存預(yù)測模型預(yù)測彌漫大B 細(xì)胞淋巴瘤患者預(yù)后的價值

蔣沖 丁重陽 來瑞鶴 胡玲莉 滕月

1 南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科，南京 210008；2 南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科，南京 210029

作為一種發(fā)病率最高的淋巴瘤類型，彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤（diffuse large B-cell lymphoma, DLBCL）具有較高的異質(zhì)性，患者對治療的反應(yīng)以及預(yù)后結(jié)果差異較大[1-2]。利妥昔單抗+環(huán)磷酰胺+多柔比星+長春新堿+潑尼松（R-CHOP ）作為DLBCL 一線標(biāo)準(zhǔn)治療方案被醫(yī)學(xué)界證實(shí)可以有效延長患者的生存時間[3]。然而，仍然有30%～40%的患者最終出現(xiàn)復(fù)發(fā)和死亡[4]。目前，國際預(yù)后指數(shù)（international prognostic index，IPI）以及美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（National Comprehensive Cancer Network, NCCN）-IPI 等臨床評價標(biāo)準(zhǔn)被臨床廣泛使用，但有研究者報(bào)道其預(yù)測預(yù)后的價值有限[5-7]。因此，建立一種有效的風(fēng)險預(yù)測模型對DLBCL 患者進(jìn)行更加準(zhǔn)確的預(yù)后評估十分必要，并可為患者精準(zhǔn)個性化治療提供依據(jù)。

18F-FDG PET/CT 在淋巴瘤分期及療效評價中的價值已被國內(nèi)外醫(yī)學(xué)界廣泛認(rèn)可和推薦[8]。有研究結(jié)果表明，PET 代謝參數(shù)[如SUVmax、總腫瘤代謝體積（total metabolic tumor volume, TMTV）以及糖酵解總量（total lesion glycolysis, TLG）]能夠有效預(yù)測DLBCL 患者的預(yù)后[9-10]。本研究基于PET代謝參數(shù)及臨床指標(biāo)建立DLBCL 患者預(yù)后的預(yù)測模型，并對模型進(jìn)行驗(yàn)證和評價。

1 資料與方法

1.1 研究對象

回顧性分析2011 年3 月至2019 年11 月于南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院（273 例）以及南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院（110 例）經(jīng)組織病理學(xué)檢查確診的383 例DLBCL 患者的18F-FDG PET/CT 影像學(xué)資料和臨床資料，其中男性204 例、女性179 例，年齡19～93（47.3±14.9）歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）經(jīng)組織病理學(xué)檢查證實(shí)為DLBCL；（2）均行18F-FDG PET/CT檢查；（3）未接受過任何治療；（4）無其他腫瘤病史；（5）病歷資料及隨訪信息完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）既往有其他腫瘤病史；（2）曾接受過化療、放療或手術(shù)等治療；（3）隨訪中失訪；（4）病歷資料不全。收集患者的臨床資料及實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果，包括年齡、性別、乳酸脫氫酶（lactic dehydrogenase，LDH）水平、B 癥狀、美國東部腫瘤協(xié)作組行為狀態(tài)（Eastern Cooperative Oncology Group performance status，ECOG PS）評分、IPI、 NCCN-IPI 、Ann Arbor分期、結(jié)外有無累及和骨髓有無累及等。所有患者后續(xù)均接受標(biāo)準(zhǔn)R-CHOP 化療方案。按照7∶3 的比例采用隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為訓(xùn)練組（268 例）和驗(yàn)證組（115 例）。

所有患者均簽署了知情同意書。本研究符合《赫爾辛基宣言》的原則。

1.2 顯像方法

使用荷蘭Philips 公司 GXL-16 PET/CT 掃描儀和德國Siemens 公司 Biograph 16HR PET/CT 掃描儀，18F-FDG 由南京江原安迪科正電子研究發(fā)展有限公司生產(chǎn)，放射化學(xué)純度＞95%。所有患者行18F-FDG PET/CT 檢查前禁食6 h 以上，血糖水平控制在11.1 mmol/L 以下。靜脈注射18F-FDG，劑量為3.7～5.18 MBq/kg，注射后囑患者靜臥休息50～60 min，PET/CT 全身掃描范圍由顱底至大腿中部，必要時至雙足水平。CT 掃描條件：管電壓120 kV、管電流100 mA、層厚2 mm（荷蘭Philips 公司 GXL-16）；管電壓120 kV、管電流150～200 mA、層 厚5 mm（德 國Siemens 公 司Biograph 16HR）。PET 掃描條件：采集7～10 個床位，1.5 min/床位（荷蘭Philips 公司 GXL-16）；采集6～7 個床位，2.0 min/床位（德國Siemens 公司Biograph 16HR）。采集結(jié)束之后，實(shí)施響應(yīng)線圖像重建，以此獲得CT、PET 的橫斷面、矢狀面、冠狀面圖像；PET 圖像采用CT 數(shù)據(jù)進(jìn)行衰減校正，獲得PET/CT 融合圖像。

1.3 圖像分析

所有PET/CT 圖像均由2 名具有8 年工作經(jīng)驗(yàn)的核醫(yī)學(xué)科主治醫(yī)師共同閱片，意見不一致時由核醫(yī)學(xué)科主任醫(yī)師參與討論后決定。勾畫每例患者PET/CT 顯像多（單）發(fā)病灶的ROI，記錄最大病灶的SUVmax。采用41% SUVmax作為病灶邊界，應(yīng)用飛利浦工作站自帶軟件（CompassView 5.0, Philips Corp., Amsterdam, the Netherlands）勾畫計(jì)算MTV，所有病灶的MTV 由軟件自動相加計(jì)算TMTV，并計(jì)算病灶的TLG。只有在肝臟與骨骼為局限性攝取或脾臟出現(xiàn)局限性攝取和（或）彌漫攝取增高（＞150%肝臟攝?。┑那闆r下，才對病灶進(jìn)行勾畫并計(jì)算代謝參數(shù)。當(dāng)病灶與膀胱、腎等18F-FDG高本底攝取灶難以區(qū)分時，在參照CT 的情況下，對病灶的PET 圖像手動勾畫ROI 并計(jì)算代謝參數(shù)。

1.4 隨訪

采用電話和（或）住院病歷隨訪，所有患者資料齊全。隨訪期間患者接受如下檢查：病史詢問、體格檢查、血常規(guī)、生化檢查、骨髓穿刺活組織檢查（必要時）、PET/CT（部分患者）、頸胸腹增強(qiáng)CT（必要時）。無進(jìn)展生存（progression free survival,PFS）期定義為從診斷到疾病進(jìn)展、復(fù)發(fā)或任何原因?qū)е滤劳龅臅r間。總生存（overall survival, OS）期定義為從診斷到任何原因?qū)е滤劳龅臅r間。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用IBM SPSS 20.0 軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以±s 表示，非正態(tài)分布的計(jì)量資料以M（Q1,Q3）表示。采用ROC 曲線計(jì)算SUVmax、TMTV 和TLG 的最佳閾值。采用Kaplan Meier 生存分析、單因素和多因素Cox 比例風(fēng)險回歸模型對患者的PFS 率及OS 率進(jìn)行預(yù)后分析。根據(jù)多因素Cox 比例風(fēng)險回歸模型結(jié)果進(jìn)行模型構(gòu)建，并通過校準(zhǔn)曲線、一致性指數(shù)（Cindex）、時間依賴型ROC 曲線以及臨床決策曲線分析（decision curve analysis，DCA）對模型在訓(xùn)練組和驗(yàn)證組中的區(qū)分度、預(yù)測能力以及臨床實(shí)用性進(jìn)行評估。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料

訓(xùn)練組隨訪時間33.5（17, 49）個月（2～117 個月），驗(yàn)證組隨訪時間29.0（15, 46）個月（4～96 個月）。隨訪截止時，訓(xùn)練組患者疾病進(jìn)展95 例、死亡68 例；驗(yàn)證組患者疾病進(jìn)展41 例、死亡33例。訓(xùn)練組ROC 曲線分析結(jié)果顯示，SUVmax、TMTV 及TLG 的最佳診斷閾值為21.6、220.6 cm3及1 282.8 g。

2.2 訓(xùn)練組單因素及多因素分析結(jié)果

訓(xùn)練組單因素分析結(jié)果顯示，年齡、LDH 水平、ECOG PS 評分、Ann Abor 分期、大包塊、TMTV 及TLG 為預(yù)測PFS 期的危險影響因素（均P＜0.05）；年齡、LDH 水平、B 癥狀、ECOG PS 評分、Ann Abor 分期、大包塊、TMTV 及TLG 為預(yù)測OS 期的危險影響因素（均P＜0.05，表1）。訓(xùn)練組多因素分析結(jié)果顯示，年齡、LDH 水平、Ann Abor 分期及TLG（圖1）是預(yù)測PFS 期和OS 期的獨(dú)立影響因素（均P＜0.05，表2）。

表2 影響訓(xùn)練組268 例DLBCL 患者無進(jìn)展生存期和總生存期的多因素分析Table2 Multivariate analysis of influencing of progression free survival and overall survival in the training group 268 patients with diffuse large B-cell lymphoma

圖1 彌漫大B 細(xì)胞淋巴瘤患者（訓(xùn)練組）的臨床參數(shù)及18F-FDG PET 代謝參數(shù)TLG 對其無進(jìn)展生存期和總生存期預(yù)后的Kaplan-Meier 生存分析曲線 FDG 為氟脫氧葡萄糖；PET 為正電子發(fā)射斷層顯像術(shù)；TLG 為糖酵解總量；LDH 為乳酸脫氫酶Figure1 Kaplan-Meier survival analysis curve of clinical parameters and 18F-FDG PET metabolic parameters total lesion glycolysis of patients with diffuse large B-cell lymphoma (training group) to progression free survival and overall survival

表1 影響訓(xùn)練組268 例DLBCL 患者無進(jìn)展生存期和總生存期的單因素分析Table1 Univariate analysis of influencing of progression free survival and overall survival in the training group 268 patients with diffuse large B-cell lymphoma

2.3 列線圖生存預(yù)測模型的驗(yàn)證和評估

利用多因素Cox 比例風(fēng)險回歸分析篩選結(jié)果中的年齡、LDH 水平、Ann Abor 分期及TLG 分別構(gòu)建預(yù)測PFS 期和OS 期列線圖生存預(yù)測模型（圖2A、3A）。圖2 和圖3 中的校準(zhǔn)曲線顯示，預(yù)測PFS 期和OS 期模型在訓(xùn)練組和驗(yàn)證組中預(yù)測生存率和實(shí)際生存率之間均具有較好的一致性；時間依賴型ROC 曲線顯示，與傳統(tǒng)預(yù)后工具（NCCNIPI 和IPI）相比，列線圖生存預(yù)測模型在大多數(shù)時間點(diǎn)AUC 均較大；臨床DCA 結(jié)果顯示，與NCCN-IPI 及IPI 相比，列線圖生存預(yù)測模型可以使患者有更多的臨床獲益。C-index 顯示，列線圖生存預(yù)測模型分別與NCCN-IPI 和IPI 相比，在訓(xùn)練組和驗(yàn)證組中均具有更高的診斷準(zhǔn)確率（訓(xùn)練組和驗(yàn)證組PFS 期：0.724 對0.703 對0.707、0.762對0.739 對0.728；訓(xùn)練組和驗(yàn)證組OS 期：0.749對0.726 對0.738、0.753 對0.705 對0.672）。

圖2 預(yù)測彌漫大B 細(xì)胞淋巴瘤患者PFS 期的列線圖生存預(yù)測模型（A）及其在訓(xùn)練組（B）和驗(yàn)證組（C）中的校準(zhǔn)曲線（左）、時間依懶型ROC 曲線（中）和臨床決策曲線（右） PFS 為無進(jìn)展生存；ROC 為受試者工作特征；LDH 為乳酸脫氫酶；TLG 為糖酵解總量；PET 為正電子發(fā)射斷層顯像術(shù)；NCCN 為美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)；IPI 為國際預(yù)后指數(shù)?！叭俊北硎炯僭O(shè)所有患者均發(fā)生疾病進(jìn)展；“無”表示假設(shè)患者均未發(fā)生疾病進(jìn)展Figure2 The nomogram of model for predicting progression free survival in diffuse large B-cell lymphoma patients (A), calibration curves,time dependent receiver operating characteristic curve and clinical decision curve of the model for predicting progression free survival in the training group (B) and validation group (C)

圖3 預(yù)測彌漫大B 細(xì)胞淋巴瘤患者OS 期的列線圖生存曲線模型（A）及其在訓(xùn)練組（B）和驗(yàn)證組（C）中的校準(zhǔn)曲線（左）、時間依懶型ROC 曲線（中）和臨床決策曲線（右） OS 為總生存；ROC 為受試者工作特征；LDH 為乳酸脫氫酶；TLG 為糖酵解總量；PET 為正電子發(fā)射斷層顯像術(shù)；NCCN 為美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)；IPI 為國際預(yù)后指數(shù)?！叭俊北硎炯僭O(shè)所有患者均發(fā)生疾病進(jìn)展；“無”表示假設(shè)患者均未發(fā)生疾病進(jìn)展Figure3 The nomogram of model for predicting overall survival in diffuse large B-cell lymphoma patients (A), calibration curves, time dependent receiver operating characteristic curve and clinical decision curve of the model for predicting overall survival in the training group(B) and validation group (C)

3 討論

準(zhǔn)確的預(yù)后判斷對DLBCL 患者最佳治療方案的選擇至關(guān)重要。本研究所構(gòu)建的列線圖生存預(yù)測模型納入了PET 代謝參數(shù)TLG 以及臨床參數(shù)（年齡、分期及LDH 水平），結(jié)果證明其能夠?qū)LBCL患者的生存預(yù)后進(jìn)行準(zhǔn)確預(yù)測。

本研究結(jié)果表明，較高的TLG（臨界值1 282.8 g）是患者預(yù)后較差的獨(dú)立危險因素。Zhang等[11]對85 例DLBCL 患者的預(yù)后影響因素進(jìn)行分析，結(jié)果顯示，TLG（臨界值1 061.31 g）是PFS期的獨(dú)立危險預(yù)測因素。Mesguich 等[12]對62 例難治復(fù)發(fā)型DLBCL 患者的18F-FDG PET/CT 影像進(jìn)行分析，結(jié)果表明，TLG（臨界值116 g）能夠獨(dú)立預(yù)測患者的PFS 期。丁重陽等[13]的研究納入85 例初診Ⅱ～Ⅲ期DLBCL 患者，結(jié)果表明，TLG（臨界值404.5 g）是PFS 期（RR=0.195,P=0.009）和OS 期（RR=0.433，P=0.011）的獨(dú)立預(yù)測危險因素。本研究結(jié)果與上述研究結(jié)果基本一致，其TLG 臨界值的差異可能與納入患者數(shù)量不足（可能導(dǎo)致統(tǒng)計(jì)學(xué)結(jié)果偏倚）以及患者腫瘤類型不同（Mesguich等[12]研究納入的均為難治復(fù)發(fā)型DLBCL 患者，丁重陽等[13]研究納入的均為Ⅱ～Ⅲ期DLBCL 患者）有關(guān)。SUVmax作為一種易于計(jì)算的PET 代謝參數(shù)，在本研究中對DLBCL患者的預(yù)后評估價值有限，其原因可能與SUVmax僅為病灶代謝最高值，而無法反映其整體葡萄糖代謝狀況有關(guān)。相反，腫瘤體積代謝參數(shù)TMTV 和TLG 包含病變的PET 影像三維特征，能夠更準(zhǔn)確

地反映患者的腫瘤負(fù)荷。此外，本研究結(jié)果表明，TLG 比TMTV 具有更好的預(yù)測患者預(yù)后的能力，這提示TLG 同時包含平均SUV和TMTV 信息，能夠更全面地反應(yīng)腫瘤代謝信息。

IPI 是最先被臨床應(yīng)用于預(yù)測DLBCL 和其他侵襲性淋巴瘤患者生存預(yù)后的工具[5,14]。然而，隨著利妥昔單抗在DLBCL 上的使用，IPI 的效用（特別是對高風(fēng)險患者危險度分層上）被醫(yī)學(xué)界廣泛質(zhì)疑[5-6]。隨后，Zhou 等[7]在IPI 的基礎(chǔ)上對評分系統(tǒng)進(jìn)行改良后形成NCCN-IPI，該評價系統(tǒng)被認(rèn)為可以更好地對DLBCL 患者進(jìn)行預(yù)后評估。然而，有研究結(jié)果表明，仍然有大量患者無法通過NCCN-IPI 進(jìn)行有效的危險度分層[15-16]。究其深層原因，DLBCL 作為一種高度異質(zhì)性腫瘤，生物學(xué)行為多變，而上述評價系統(tǒng)僅僅納入臨床指標(biāo)，無法在代謝方面反映腫瘤的生物學(xué)特征[17]。

基于上述原因，本研究將PET 代謝參數(shù)納入預(yù)后評價系統(tǒng)，與臨床參數(shù)結(jié)合構(gòu)建列線圖生存預(yù)測模型。校準(zhǔn)曲線顯示，該模型在訓(xùn)練組和驗(yàn)證組中預(yù)測生存率和實(shí)際生存率之間均具有較好的一致性。同時，時間依賴型ROC 曲線以及C-index 分析提示，與傳統(tǒng)預(yù)后評估工具NCCN-IPI 和IPI 相比，其模型在預(yù)后評估的準(zhǔn)確性方面優(yōu)于后二者。另外，考慮到實(shí)際臨床中假陽性和假陰性患者對預(yù)后判斷帶來的影響，我們引入了臨床DCA 方法。臨床DCA 結(jié)果顯示，列線圖生存預(yù)測模型可以帶給患者更多的臨床獲益。

本研究尚有一些不足之處：（1）作為回顧性研究，所納入患者來自兩家醫(yī)院，所用PET/CT 型號不同、掃描參數(shù)以及掃描條件不同，可能會對測量結(jié)果產(chǎn)生偏倚。為了盡量降低由此可能帶來的影響，我們對患者進(jìn)行隨機(jī)排序和分組，以盡量降低組間差異。（2）本研究并未涉及影像組學(xué)方面內(nèi)容，有研究結(jié)果表明PET 組學(xué)特征可以在基因?qū)用娣从衬[瘤的異質(zhì)性[18]，進(jìn)而在腫瘤患者預(yù)后評估中發(fā)揮重要作用。

綜上所述，本研究所構(gòu)建的模型在一致性和區(qū)分度兩個方面性能均良好，能夠很好地對患者進(jìn)行預(yù)后評估，為精準(zhǔn)個性化治療提供可能。

利益沖突所有作者聲明無利益沖突

作者貢獻(xiàn)聲明蔣沖負(fù)責(zé)研究的設(shè)計(jì)與實(shí)施、論文的撰寫；丁重陽負(fù)責(zé)研究的實(shí)施、數(shù)據(jù)的采集、統(tǒng)計(jì)與分析；來瑞鶴、胡玲莉負(fù)責(zé)數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)與分析；滕月負(fù)責(zé)研究的設(shè)計(jì)、論文的審閱與修訂