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    不同年齡段食蟹猴骨礦含量與骨密度測定分析

    2022-11-07 13:24:56韋祝梅李振明楊繼紅
    關(guān)鍵詞:食蟹雌性雄性

    韋祝梅,申 果,李振明,曾 勇,季 風(fēng),楊繼紅

    (1.廣西華仁醫(yī)學(xué)科技集團(tuán)有限公司,南寧 530000;2.廣西科學(xué)院醫(yī)學(xué)與健康研究院,南寧 530000;3.廣西瑋美生物科技有限公司,南寧 530021)

    食蟹猴是獼猴屬動物之一,是人類的近屬動物,在形態(tài)、生殖、代謝等方面與人類非常相似。食蟹猴在遺傳物質(zhì)上與人有75.0%~98.5%的同源性[1],并且它們經(jīng)常性保持直立體位,生物力學(xué)與人類最為相近。食蟹猴體內(nèi)器官系統(tǒng)包括消化系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)和生殖系統(tǒng)等,其飲食要求、組織器官、骨生物力學(xué)特性、雌性動物性周期與人類相似,骨代謝也與人類接近。因此作為非人靈長類動物的重要一員,食蟹猴是進(jìn)行生物醫(yī)學(xué)研究較為理想的實(shí)驗(yàn)動物[2]。目前,在骨質(zhì)疏松癥藥物治療評價中就有研究選擇食蟹猴作為實(shí)驗(yàn)?zāi)?型 動 物[3],以 骨 礦 含 量(bone mineral content,BMC)和骨密度(bone mineral dendity,BMD)降低到一定的標(biāo)準(zhǔn)作為造模成功的依據(jù)。BMC是指骨骼中的礦物質(zhì)含量,以克(g)表示;BMD是指單位面積的骨礦含量,以克每平方厘米(g/cm2)表示[4]。BMD和BMC的測定值是骨鈣沉積狀況的一種定量指標(biāo),能夠比較精確地反映骨骼的發(fā)育及成熟狀態(tài),也是目前人類診斷骨質(zhì)疏松的重要手段[5-6]。然而不同動物的骨骼發(fā)育情況不同,不同動物在不同年齡不同部位的BMD和BMC值差異大。食蟹猴作為理想的實(shí)驗(yàn)動物,在骨骼發(fā)育和骨質(zhì)疏松的研究中具有巨大的價值,只有建立完整、準(zhǔn)確的骨骼數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn),掌握健康食蟹猴的正常BMD和BMC值,才能在評價食蟹猴骨質(zhì)疏松癥模型造模結(jié)果評價方面有更加確切的依據(jù),這對于后續(xù)實(shí)驗(yàn)效果的評價也至關(guān)重要。

    目前臨床和科研常用的BMD測量方法有雙能X線吸收檢測法(dualenergy X-ray absorptiometry,DXA)、定量計算機(jī)斷層攝影術(shù)(quantitative computed tomography,QCT)、外周QCT(peripheral quantitative computed tomography,pQCT)和定量超聲(quantitative ultrasound,QUS)等多種方法,其中基于DXA測量結(jié)果是骨質(zhì)疏松癥診斷金標(biāo)準(zhǔn)[7]。判斷人類及實(shí)驗(yàn)動物骨質(zhì)健康狀況均是基于DXA測量結(jié)果。因此,同性別、同品種健康食蟹猴骨峰值的準(zhǔn)確數(shù)據(jù)是骨質(zhì)疏松癥模型研究所必需的基礎(chǔ)數(shù)據(jù)。

    本實(shí)驗(yàn)通過對健康雄性和雌性食蟹猴各個年齡階段283只的大樣本量DXA測量,獲得1~15歲及15歲以上全年齡段、不同性別的健康食蟹猴BMD和BMC的標(biāo)準(zhǔn)數(shù)據(jù)和變化趨勢,為食蟹猴骨骼生長發(fā)育特點(diǎn)提供數(shù)據(jù)支持,為以食蟹猴為模式動物的骨科疾病的研究提供可供參考的基礎(chǔ)數(shù)據(jù)。

    1 材料與方法

    1.1 實(shí)驗(yàn)動物

    283只普通級食蟹猴,年齡1~19歲,其中雄性187只,雌性96只。分為雄性和雌性不同年齡段:1歲≤年齡<3歲(1~2)組(雄性10只,雌性10只)、3歲≤年齡<5歲(3~4)組(雄性20只,雌性14只)、5歲≤年齡<7歲(5~6)組(雄性10只,雌性10只)、7歲≤年齡<9歲(7~8)(雄性16只,雌性11只)組、9歲≤年齡<11歲(9~10)(雄性28只,雌性12只)組、11歲≤年齡<13歲(11~12)組(雄性10只,雌性12只)、13歲≤年齡<15歲(13~14)組(雄性21只,雌性0只)、年齡≥15歲(≥15)組(雄性72只,雌性27只)。動物由廣西瑋美生物科技有限公司提供[SCXK(桂)2012-0004]。動物均飼養(yǎng)于普通級動物房內(nèi),檢測血液學(xué)、血生化等指標(biāo)未見異常,無運(yùn)動障礙。環(huán)境溫度:16~28℃,相對濕度:40%~80%,自然光照,大欄飼養(yǎng),每天飼喂食蟹猴專用顆粒料2次,分別在7:30和17:00投喂專用飼料,自由飲水,每天14:00點(diǎn)投喂蘋果約半個/只。項(xiàng)目在廣西瑋美生物科技有限公司實(shí)驗(yàn)部完成[SYXK(桂)2013-0008],本實(shí)驗(yàn)中動物飼養(yǎng)、麻醉及檢測等操作均符合中華人民共和國《實(shí)驗(yàn)動物管理?xiàng)l例》和《關(guān)于善待實(shí)驗(yàn)動物指導(dǎo)性意見》的要求。

    1.2 實(shí)驗(yàn)器材

    TC30K電子天平(常熟市雙杰測試儀器廠,中國);雙能X線骨密度儀(DEXA)(Discovery Wi,美國)。

    1.3 食蟹猴骨密度與骨礦含量的測量

    (1)DEXA測量儀器:采用美國HOLOGIC生產(chǎn)的雙能X線骨密度儀(DEXA)測量骨密度與骨礦含量。

    (2)DEXA測量方法:動物于測量前一天晚17:00后禁食,自由飲水,次日早餐禁食。稱量動物的體質(zhì)量,測體溫,查看糞便和精神狀況,確保動物健康。使用麻醉藥物前15 min核對確認(rèn)動物ID牌,肌內(nèi)注射硫酸阿托品劑量為0.01 mg/kg。肌內(nèi)注射麻醉藥舒泰50劑量為2.5 mg/kg。動物麻醉后根據(jù)儀器SOP進(jìn)行掃描,見圖1。結(jié)束確認(rèn)動物的心跳、血壓、體溫生命體征恢復(fù)正常后放回原籠。

    圖1 雙能X線骨密度儀測量食蟹猴的骨密度和骨礦含量Figure 1 Bone mineral density(BMD)and bone mineral content(BMC)of cynomolgus monkeys were measured by dual-energy X-ray absorptiometry

    1.4 數(shù)據(jù)統(tǒng)計及分析

    2 結(jié)果

    2.1 食蟹猴BMC和BMD不同年齡段測量結(jié)果和變化

    通過骨密度儀對283只動物進(jìn)行全身掃描,得出不同年齡段雄性和雌性食蟹猴全身總和的BMC和BMD,如表1所示。

    雄性食蟹猴在1~12歲時,BMC值隨著年齡的增長而顯著升高。BMC由1~2歲的67.38 g增長到12歲的399.15 g,增長了5.92倍,平均年增長30.16 g;其中增長幅度最大的年齡是3~6歲,平均增長率為45.15 g/年。13歲以后的老年雄性食蟹猴BMC值呈下降趨勢,但下降不明顯;13~14歲的BMC值為368.37 g,≥15歲時維持在(367.51±7.17)g。1~8歲BMD逐年增長,從0.32 g/m2增加到0.57 g/m2;8~15歲的BMD相對穩(wěn)定,維持在(0.57±0.05)~(0.56±0.06)g/m2。

    雌性食蟹猴在1~10歲時,BMC值隨著年齡的增長而顯著升高。BMC由1~2歲的58.84 g增長到10歲的233.29 g,增長了3.96倍,平均增長率為19.38 g/年;10歲后BMC值呈下降趨勢,且下降顯著。11~12歲BMC值為208.05 g,13~14歲缺乏數(shù)據(jù)(從表1判斷,13~14歲BMC值大約為180 g左右),15歲后降到166.63 g,平均下降率為13.33 g/年,15歲后較10歲時的BMC下降了28.6%,平均每年下降5.72%。1~10歲BMD逐年增加,從0.31 g/m2增加到0.47 g/m2;10~15歲的BMD相對穩(wěn)定,維持在(0.47±0.03)~(0.46±0.00)g/m2。

    表1 雄性和雌性食蟹猴不同年齡的骨密度和骨礦含量Table 1 Bone mineral density(BMD)and bone mineral content(BMC)of male and female cynomolgus monkeys at different ages(±s)

    表1 雄性和雌性食蟹猴不同年齡的骨密度和骨礦含量Table 1 Bone mineral density(BMD)and bone mineral content(BMC)of male and female cynomolgus monkeys at different ages(±s)

    注:同性別與前一年齡段比較,★P<0.05,★★P<0.01;同年齡段不同性別之間的比較,△P<0.05,△△P<0.01。Note:Comparisons between same sex at different ages,★P<0.05,★★P<0.01.Comparisons between different sexes of the same age group,△P<0.05,△△P<0.01.BMC:Bone mineral content;BMD:Bone mineral density.

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    雄性食蟹猴和雌性食蟹猴的BMC在每個年齡段都有顯著差異,在3歲后的每個年齡段都有極顯著差異。雌性食蟹猴進(jìn)入中青年期后BMC比雄性的低,在骨量峰期(9~10歲)時雄性食蟹猴的全身BMC總和是雌性食蟹猴BMC總和的1.93倍,10歲以后,雌性食蟹猴的BMC下降速度比雄性食蟹猴快,15歲后老年雄性食蟹猴的BMC是雌性的2.25倍。1~4歲雄性食蟹猴和雌性食蟹猴的BMD無明顯差異,5歲后雄性食蟹猴每個年齡段的BMD都顯著高于雌性食蟹猴。

    2.2 不同年齡食蟹猴各部位BMD隨年齡變化

    2.2.1 雄性食蟹猴不同年齡不同部位BMD變化

    雄性食蟹猴不同年齡不同部位BMD變化如表2所示。對不同年齡段各組雄性食蟹猴不同部位的BMD結(jié)果進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析,1~2歲組與3~4歲組間,3~4歲和5~6歲組間各部位BMD差異顯著(P<0.01),即在1~6歲雄性食蟹猴全身各部位BMD均隨年齡增長而顯著增加,之后BMD變化不明顯。從不同部位的數(shù)據(jù)比較來看,BMD最高的是頭部,最低的是手臂:頭部>脊柱>骨盆>手臂≈雙腿。

    2.2.2 雌性食蟹猴不同年齡不同部位BMD變化

    對不同年齡段各組雌性食蟹猴不同部位的BMD結(jié)果(暫缺13~14歲數(shù)據(jù))進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析,1~2歲組與3~4歲組間各部位BMD差異顯著(P<0.01),即在1~4歲雄性食蟹猴全身各部位BMD均隨年齡增長而顯著增加,之后BMD變化不明顯。從不同部位的數(shù)據(jù)比較來看,BMD最高的也是頭部,最低的也是手臂,頭部>脊柱>骨盆>手臂≈雙腿。雌性食蟹猴不同年齡不同部位BMD變化詳見表2。

    2.2.3 雄性和雌性食蟹猴不同部位BMD變化比較

    在脊柱BMD方面,雄性和雌性食蟹猴脊柱BMD在5歲之前差異不顯著,在1~2歲的測量值都在0.39 g/cm2左右,在3~4歲的測量值都在0.52 g/cm2左右,從5歲開始,脊柱BMD在雄性和雌性之間開始有顯著差異,5~6歲雄性值在0.71 g/cm2左右,雌性值在0.55 g/cm2左右,雄性BMD顯著大于雌性,并在之后一直保持著顯著性差異(P<0.01),詳見表2。

    骨盆BMD的變化規(guī)律和脊柱BMD一致,雄性和雌性食蟹猴骨盆BMD在5歲之前差異不顯著,在1~2歲的測量值都在0.35 g/cm2左右,在3~4歲的測量值都在0.44 g/cm2左右,從5歲開始,骨盆BMD在雄性和雌性之間開始有顯著差異,5~6歲雄性值在0.53 g/cm2左右,雌性值在0.46 g/cm2左右,雄性BMD顯著大于雌性,并在之后一直保持著顯著性差異(P<0.01),詳見表2。

    表2 雄性和雌性食蟹猴不同年齡不同部位的骨密度變化Table 2 Changes in bone mineral density of different body parts in male and female cynomolgus monkeys at different ages(±s)

    表2 雄性和雌性食蟹猴不同年齡不同部位的骨密度變化Table 2 Changes in bone mineral density of different body parts in male and female cynomolgus monkeys at different ages(±s)

    注:同性別與前一年齡段比較,★P<0.05,★★P<0.01;同年齡段不同性別之間的比較,△P<0.05,△△P<0.01。Note:Comparisons between same sex at different ages,★P<0.05,★★P<0.01.Comparisons between different sexes of the same age group,△P<0.05,△△P<0.01.

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    手臂BMD在5歲之前性別差異不顯著,在1~2歲的測量值都在0.2 g/cm2左右,在3~4歲的測量值都在0.3 g/cm2左右,5歲以后,雄性食蟹猴各年齡段手臂BMD都比雌性食蟹猴大(除雌性食蟹猴13~14歲數(shù)據(jù)缺乏外),差異顯著(P<0.01),詳見表2。

    雙腿BMD在5歲之前性別差異不顯著,在1~2歲的測量值都在0.26 g/cm2左右,在3~4歲的測量值都在0.34 g/cm2左右,5歲以后,雄性食蟹猴各年齡段雙腿BMD都比雌性食蟹猴大,差異顯著(P<0.01),詳見表2。

    頭骨BMD在7歲之前性別差異不顯著,在1~2歲的測量值都在0.61 g/cm2左右,在3~4歲的測量值都在0.97 g/cm2左右,在5~6歲的測量值都在1.15 g/cm2左右。6歲以后,雄性食蟹猴的各年齡段頭骨BMD都比雌性食蟹猴大,差異顯著(P<0.01),詳見表2。

    全身骨BMD變化和脊柱BMD、盆骨BMD值變化規(guī)律一致。雄性和雌性食蟹猴全身平均BMD在5歲之前差異不顯著,在1~2歲的平均值都在0.32 g/cm2左右,在3~4歲的測量值都在0.42 g/cm2左右,從5歲開始,骨盆BMD在雄性和雌性之間開始有顯著差異,5~6歲雄性值在0.53 g/cm2左右,雌性值在0.44 g/cm2左右,雄性BMD顯著大于雌性,并在之后一直保持著顯著性差異(P<0.01),詳見表2。

    3 討論

    本實(shí)驗(yàn)主要研究健康食蟹猴不同年齡段、不同性別骨骼發(fā)育特點(diǎn)。食蟹猴的壽命約30歲,4歲性成熟,絕經(jīng)期一般在15歲后。根據(jù)食蟹猴的生理發(fā)育情況,為觀察未成年、成年后以及老年食蟹猴BMC和BMD的變化,本研究將不同性別的食蟹猴按不同年齡分組。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明,雄性食蟹猴1~12歲是骨骼發(fā)育期,雌性食蟹猴1~10歲是骨骼發(fā)育期,其中1~6歲時的骨骼發(fā)育是以快速生長為主,這個時期是食蟹猴的成長期。之后骨骼繼續(xù)發(fā)育成熟,雄性食蟹猴BMC和BMD峰值出現(xiàn)在11~12歲,12~15歲骨吸收大于骨形成,骨量逐漸丟失。而雌性食蟹猴BMC和BMD峰值出現(xiàn)在9~10歲,10歲后BMC開始顯著下降。此結(jié)論與蔡敏的研究結(jié)果相似:小于10歲的雌性食蟹猴BMC和BMD與年齡呈正相關(guān),大于10歲則呈負(fù)相關(guān)[8]。雌性食蟹猴的BMC峰值比雄性低很多,僅相當(dāng)于雄性食蟹猴的58%,BMD峰值相當(dāng)于雄性食蟹猴BMD峰值的80%,這與人類男性BMD高于女性BMD的現(xiàn)象一致。雌性食蟹猴BMC丟失要開始得更早,從10歲起雌性食蟹猴BMC開始顯著下降,之后每個年齡段BMC都顯著下降,這可能是因?yàn)檫M(jìn)入衰老期的雌性食蟹猴BMC受雌激素降低的影響較大[9-10]。對比人體骨骼發(fā)育,有研究[11]表明人類BMC和BMD值在30歲以前呈增加趨勢,30~40歲的BMC和BMD達(dá)到一生的峰值期,此后隨年齡增加,骨量逐漸丟失,BMC和BMD呈現(xiàn)下降趨勢。BMD峰值期過后,破骨細(xì)胞相對活躍,開始出現(xiàn)生理性的骨量減少,骨質(zhì)總量以每年0.2%~0.5%的速度遞減。和人類相比,食蟹猴的10歲骨骼狀態(tài)相當(dāng)于人類的30歲骨骼狀態(tài),10歲之后食蟹猴每年骨量丟失的速度約為人骨量丟失速度的10倍。

    食蟹猴身體不同部位的BMD數(shù)值從大到小依次為頭部>脊柱>骨盆>手臂≈雙腿,雄性和雌性規(guī)律一致,即頭部BMD最大,四肢最小,且雄性猴各部位的BMD均比雌性的高。Black等[12]研究發(fā)現(xiàn)不同年齡段雄性食蟹猴的BMD高于雌性。Cerroni等[13]對不同年齡段恒河猴的骨密度研究表明雄性的BMD高于雌性。本研究得到了相似的結(jié)果,即各年齡段的雄性食蟹猴的BMD高于雌性。本研究中年齡區(qū)間分得更小,對食蟹猴的BMD變化體現(xiàn)得更詳細(xì)。在不同部位的BMD中,頭骨的BMD隨著年齡的變化最明顯,這與王曉達(dá)等[14]的研究結(jié)果一致。其他部位的BMD在食蟹猴6歲后相對穩(wěn)定,10歲左右進(jìn)入衰老期后也未出現(xiàn)明顯下降,這和人類老年階段BMD自然減少的規(guī)律不一致,原因可能是頭骨面積比較穩(wěn)定,當(dāng)進(jìn)入衰老期時,BMD隨著骨量丟失而降低,而其他部位雖然骨量丟失,但是骨面積也變小,表現(xiàn)為衰老期猴的體長變小等,所以BMD變化不大;或者可能與頭骨松質(zhì)骨相對較多有關(guān),因?yàn)樗少|(zhì)骨積累和丟失的速度均快于皮質(zhì)骨,具體原因需要改進(jìn)方案延長選用猴的年齡段,測量其骨密度,更加完整地監(jiān)測食蟹猴BMD的變化規(guī)律。

    隨著年齡增長骨密度降低可能會導(dǎo)致骨質(zhì)疏松癥的發(fā)生,食蟹猴BMC及BMD隨著年齡增長的變化和達(dá)到峰值骨量后的變化與人類的生理過程十分相似,因此食蟹猴是研究人類BMD、骨質(zhì)疏松和骨質(zhì)減少的良好模型。本研究測量的不同性別、不同年齡段的BMC和BMD變化,為以食蟹猴為模式動物的骨科疾病的研究提供了可供參考的基礎(chǔ)數(shù)據(jù)。

    [醫(yī)學(xué)倫理聲明Medical Ethics Statement]

    所有實(shí)驗(yàn)操作均在廣西瑋美生物科技有限公司(擁有AAALAC完全認(rèn)證)實(shí)驗(yàn)部完成,實(shí)驗(yàn)過程遵照中國實(shí)驗(yàn)動物相關(guān)法律法規(guī)條例要求進(jìn)行,包括《實(shí)驗(yàn)動物管理?xiàng)l例》(2017年3月1日)和《關(guān)于善待實(shí)驗(yàn)動物指導(dǎo)性意見》(2006年9月30日)。

    All experimental operations were completed in the Experimental Department of Guangxi Weimei Bio-tech Co.,Ltd,which has been certified by AAALAC.All experimental procedures were performed in accordance with the requirements of laws and regulations in China related to experimental animals,includingAnimal Management Regulations(01/03/2017),Laboratory Animal:Guidance on the Treatment of Experimental Animals(30/09/2006),and so on.

    [作者貢獻(xiàn)Author Contribution]

    韋祝梅負(fù)責(zé)文章的材料收集和整理,并結(jié)合實(shí)踐進(jìn)行文章撰寫;申果負(fù)責(zé)文章摘要的翻譯以及材料整理;李振明、曾勇、季風(fēng)對全文的數(shù)據(jù)準(zhǔn)確性進(jìn)行確認(rèn),并提出修改建議;楊繼紅對全文內(nèi)容提供指導(dǎo)。

    [利益聲明Declaration of Interest]

    所有作者均聲明本文不存在利益沖突。

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