分泌蛋白Metrnl在不同疾病中作用的研究進(jìn)展

張藍(lán)月，張學(xué)東

(重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院 眼科， 重慶 400000)

分泌蛋白(secreted protein)是一大類蛋白質(zhì)的總稱，在機(jī)體生理和病理過程中發(fā)揮著重要作用，可作為疾病的生物標(biāo)志物和治療手段。人類基因組包含約20 687個蛋白質(zhì)編碼基因，但大部分基因的表達(dá)和功能尚不清楚。隨著生物信息技術(shù)的發(fā)展，人們注意到鎳紋樣蛋白(Metrnl)基因，對其基因及蛋白產(chǎn)物從多個方面進(jìn)行探討，本文將對近年關(guān)于Metrnl的研究進(jìn)行簡要綜述。

1 Metrnl概述

Metrnl是一種新的細(xì)胞因子，被證實為一種分泌蛋白，與Meteorin的氨基酸同源性約為40%，構(gòu)成了一個新的進(jìn)化保守的雙分子蛋白家族[1]。Metrnl基因及其產(chǎn)物表現(xiàn)為低組織特異性，在蛋白質(zhì)圖譜數(shù)據(jù)庫(www.proteinatlas.org)中的轉(zhuǎn)錄組測序(RNA-seq)顯示，其RNA在活化單核細(xì)胞、呼吸道和消化道黏膜(口腔、食管、氣管、支氣管)及皮膚中高表達(dá)。但蛋白質(zhì)表達(dá)譜尚不明確，有待進(jìn)一步探索。

2 Metrnl的生理作用

2.1 作為神經(jīng)營養(yǎng)因子

在小鼠胚胎發(fā)育過程中， Metrnl在整個中樞神經(jīng)系統(tǒng)的底板、內(nèi)耳、 背根神經(jīng)節(jié)、軟骨原基等都有表達(dá)，然而在成年小鼠神經(jīng)系統(tǒng)中的表達(dá)極低。體外培養(yǎng)發(fā)現(xiàn)Metrnl參與神經(jīng)母細(xì)胞遷移和突起生長等基本生命過程，可能由Janus激酶/信號傳導(dǎo)與轉(zhuǎn)錄激活子3(the Janus kinase/signal transducer and activator of transcription 3, JAK/STAT3)和有絲分裂原活化蛋白激酶/細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶(mitogen-activated protein kinase kinase/extracellular signal-regulated kinase, MEK-ERK)通路所介導(dǎo)[1]。

盡管關(guān)于人中樞神經(jīng)細(xì)胞原位表達(dá)Metrnl的證據(jù)極其缺乏，但發(fā)現(xiàn)Metrnl能透過血腦屏障，在人腦脊液中有很高的基礎(chǔ)通透性，且其濃度與血腦屏障功能障礙呈正相關(guān)[2]，提示Metrnl可能在維持中樞神經(jīng)系統(tǒng)的內(nèi)環(huán)境以及疾病發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮作用。

2.2 作為脂肪因子

Metrnl是新發(fā)現(xiàn)的脂肪因子，可通過白介素-4/白介素-13-細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶6(interleukin-4/interleukin-13-signal transducer and activator of tran-ions 6, IL-4/IL-13-STAT6)信號通路介導(dǎo)兒茶酚胺的產(chǎn)生及相關(guān)熱源基因的表達(dá)，來調(diào)節(jié)能量代謝[3]。此外Metrnl具有胰島素增敏作用。過氧化物酶體增殖物激活受體γ(peroxisome proliferators-activated receptor γ, PPAR-γ)，在脂肪細(xì)胞中激活能使胰島素敏感化，脂肪細(xì)胞中Metrnl通過PPAR-γ途徑實現(xiàn)對胰島素敏感性的改善[4]。最近發(fā)現(xiàn)Metrnl還參與血脂調(diào)節(jié)[5]。Metrnl作為脂肪因子，在能量代謝、胰島素抵抗和血脂調(diào)節(jié)中發(fā)揮作用，為肥胖、糖尿病等代謝疾病提供了理論基礎(chǔ)。

2.3 作為炎性因子

巨噬細(xì)胞(macrophages)可被介導(dǎo)分化為不同亞型，如與促炎相關(guān)的M1型或起抗炎作用的M2型，Metrnl為M2型巨噬細(xì)胞高表達(dá)的一種細(xì)胞因子，可能與炎性反應(yīng)有關(guān)[6]。全基因Metrnl敲除小鼠的血清免疫球蛋白G(immunoglobulin G, IgG)表達(dá)下降，抑制巨噬細(xì)胞表達(dá)II類主要組織相容性復(fù)合體(major histocompatibility complex class Ⅱ，MHC Ⅱ)，更易發(fā)生子宮、腎臟、肝臟的炎性疾病[7]。在銀屑病、結(jié)節(jié)性瘙癢、光化性角化病、骨關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等皮膚、黏膜及一些自身免疫疾病中，Metrnl表達(dá)異常[6, 8]。綜上所述，Metrnl作為一種炎性因子，可能通過在皮膚和黏膜組織中的表達(dá)參與了先天免疫和通過在激活的巨噬細(xì)胞中的表達(dá)獲得性免疫。

2.4 作為肌肉因子

Metrnl可在骨骼肌細(xì)胞中表達(dá)運動或刺激骨骼肌能使肌肉中Metrnl水平升高[9-10]，不同研究對Metrnl作為肌肉因子可能的信號通路進(jìn)行了報道(圖1)[11-14]。

圖1 Metrnl作為肌肉因子的信號通路

上述研究證明，Metrnl在肌細(xì)胞中表達(dá)，不僅對骨骼肌本身有修復(fù)作用，還與全身炎性反應(yīng)，糖代謝等密切相關(guān)，其表達(dá)上調(diào)對機(jī)體起保護(hù)作用。

3 Metrnl在疾病中作用的研究

3.1 Metrnl與2型糖尿病(type 2 diabetes，T2DM)

T2DM是全球發(fā)病率和病死率的主要原因之一。近年來，許多研究報道了糖尿病患者中Metrnl的表達(dá)。無論是初次還是既往診斷的T2DM患者血清中，Metrnl表達(dá)均低于對照組，且與胰島素抵抗呈負(fù)相關(guān)[15]，然而有相反的報道稱初診及已診斷的T2DM患者血清中Metrnl表達(dá)水平明顯增加，且與胰島素抵抗有關(guān)[16-17]。

從生理作用看，Metrnl作為脂肪因子可增加能量代謝，改善胰島素抵抗；作為肌肉因子可通過5′-磷酸腺苷激活的蛋白激酶-過氧化物酶體增殖物激活受體γ輔激活因子1(5′-AMP activated protein kinase-peroxisome proliferators γ activated receptor coativator-1, AMPK-PGC1)、過氧化物酶體增殖物激活受體-δ-過氧化物酶體增殖物激活受體γ輔激活因子 1((peroxisome proliferators-activated receptor-δ-peroxisome proliferators γ activated receptor coativator-1, PPAR-δ-PGC-1)、5′-磷酸腺苷激活的蛋白激酶α2(5′-AMP activated protein kinase-peroxisome proliferators α2, AMPKα2)、信號傳導(dǎo)與轉(zhuǎn)錄激活子3/胰島素樣生長因子-1(signal transducer and activator of transcription 3/insulin-like growth factors-1，STAT3/IGF-1)等通路起抑制炎性反應(yīng)、增加葡萄糖攝取，減輕胰島素抵抗作用；此外還有抗炎和調(diào)節(jié)免疫作用。因此，內(nèi)源性Metrnl確實有減輕炎性反應(yīng)、調(diào)節(jié)代謝的作用，更多的報道初診2型糖尿病人血清Metrnl降低可能與其表達(dá)受抑制有關(guān)，而已診斷的2型糖尿病人中更偏向Metrnl水平升高與機(jī)體保護(hù)性調(diào)節(jié)相關(guān)。而外源性給予Metrnl治療，可激活配體蛋白WNT/β-連環(huán)蛋白信號通路(WNT/β-catenin pathway)抑制胰島β細(xì)胞凋亡，促進(jìn)β細(xì)胞增殖，從而改善β細(xì)胞功能[18]。

3.2 Metrnl與心血管疾病

Metrnl可由心肌細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生和分泌，并具有自分泌功能，在心臟、血管發(fā)揮作用[15, 19]。異丙腎上腺素誘導(dǎo)小鼠心肌肥厚模型中，Metrnl特異性缺乏使心臟損傷加重，而特異性表達(dá)可減輕心肌肥大，是心力衰竭(心衰)的獨立危險因素[19]。在心肌缺血/再灌注模型中(myocardial ischemia-reperfusion MI/R)，Metrnl可通過激活A(yù)MPK-PAK2信號通路減輕細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，從而減輕心肌細(xì)胞凋亡[20]。

冠心病、動脈粥樣硬化等患者血清中Metrnl水平明顯降低，且與疾病嚴(yán)重程度呈負(fù)相關(guān)[15, 21]。而在心衰患者血清中Metrnl水平明顯升高，可作為心衰的新的預(yù)后標(biāo)志物[19]。在心血管系統(tǒng)中，血清Metrnl表達(dá)水平跟病變嚴(yán)重程度存在明顯相關(guān)性，可作為這些疾病的一個新的診斷指標(biāo)和治療靶點。

3.3 Metrnl與腸道疾病

通過免疫組化檢測發(fā)現(xiàn)Metrnl主要在腸上皮細(xì)胞表達(dá)，分泌到腸液中，參與免疫反應(yīng)，同時能調(diào)節(jié)腸道抗菌肽的表達(dá)，可能參與腸道免疫及炎性腸病等[22]。在炎性腸病小鼠模型中，Metrnl缺乏小鼠炎性反應(yīng)加重，腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor -α，TNF-α)、白介素-6(interleukin-6，IL-6)等炎性因子表達(dá)增加，還可通過5′-磷酸腺苷激活的蛋白激酶α2-哺乳動物雷帕霉素靶蛋白-p1056K(5′-AMP activated protein kinase-mammalian target of rapamycin-p70S6K，AMPK-mTOR-p70S6K)途徑抑制自噬，至少部分地惡化了病情[23-24]。在炎性腸病患者血清中Metrnl表達(dá)降低，與TNF-α、IL-6呈負(fù)相關(guān)[25]。Metrnl通過其免疫和調(diào)脂作用，參與炎性腸病。

4 問題及展望

Metrnl廣泛表達(dá)于人體各組織，現(xiàn)有研究表明它在營養(yǎng)神經(jīng)、脂肪分化、能量代謝及胰島素抵抗、抗炎和調(diào)節(jié)免疫功能等多個方面可能發(fā)揮著作用，其功能多樣性引起了廣泛關(guān)注。然而，該分泌蛋白作用的受體，上、下游信號通路仍不清楚。在糖尿病、心血管疾病、腸道疾病等多種疾病方面的初步研究中， Metrnl的表達(dá)水平相互矛盾，不能做出相應(yīng)解釋。未來需要進(jìn)一步研究其作用機(jī)制，并結(jié)合具體疾病中研究其發(fā)揮作用或表達(dá)特點，以期成為一種新的診斷標(biāo)志物或治療靶點。