氯蟲苯甲酰胺的合成方法及研究進展

蔣興志，田 強，韋昌桃，劉敬衛(wèi)，雷旭松

(1.云南云天化股份有限公司研發(fā)中心，云南 昆明 650500；2.云南云天化股份有限公司，云南 昆明 650500)

近年來，高達838種病蟲害對我國糧食生產造成了嚴重損失，讓人觸目驚心。據估計，我國每年害蟲消耗或摧毀20%～30%的糧食生產，損失最高可達600萬噸的糧食，直接經濟損失達20億美元以上。

2000年，美國杜邦公司研制出一種新型鄰甲酰胺基苯甲酰胺類殺蟲劑——氯蟲苯甲酰胺，屬于魚尼丁受體作用劑，作用方式為胃毒和觸殺，具有廣譜、安全環(huán)保、活性高、高效低毒、傳導性好、良好環(huán)境相容性等優(yōu)點，廣泛應用于鱗翅目害蟲的防治，是全球第一大殺蟲劑[1-3]。其銷售市場遍布全球100多個國家，2018年銷售額高達15.9億美元，占當年全球殺蟲劑市場173.40 億美元的9.2%[4]。近幾年，氯蟲苯甲酰胺及中間體的合成方法在國內外引起了科研人員的廣泛關注。

1 氯蟲苯甲酰胺及其中間體合成工藝

1.1 氯蟲苯甲酰胺的合成方法

經查閱，氯蟲苯甲酰胺的合成路線非常繁多，但方法學上具有非常接近的相似性。目前，有據可查的合成路線有以下4種：

1)合成路線1。將吡唑酸作為起始原料，在三乙胺的作用下，以乙腈作溶劑，與3-甲基-2-氨基-5-氯苯甲酸，通過甲基磺酰氯氯化，縮合脫掉兩個水分子，得到苯并噁嗪酮；再以THF作溶劑，用甲胺開環(huán)合成氯蟲苯甲酰胺[5-6]。合成路線見圖1。

在以上合成路線中，也可以在甲胺的作用下，將3-甲基-2-氨基-5-氯苯甲酸和甲胺進行反應合成，獲得中間體3-甲基-2-氨基-5-氯苯-N-甲基苯酰胺；然后，再與吡唑酸合成氯蟲苯甲酰胺[7-8]。合成路線見圖2。

此外，3-甲基-2-氨基-5-氯苯-N-甲基苯酰胺也可以3-甲基-2-硝基苯甲酸甲酯為原料，經過酰胺化、磺酰氯氯化兩步反應合成[9]。合成路線見圖3。

2)合成路線2。先用吡唑酸與二氯亞砜為原料，經酰氯化合成康寬酰氯；在加熱回流條件下，以乙腈作為溶劑，再與2-氨基-5-N，3-二甲基苯酰胺經過酰胺化取代氯原子合成氯蟲苯甲酰胺[7，10-11]。合成路線見圖4。

3)合成路線3?？祵掯Ｂ?康寬酰氯的制備如線路二所述)與5-甲基-7-氯靛紅酸酐縮合生成苯并噁嗪酮，最終用甲胺水溶液開環(huán)得到氯蟲苯甲酰胺[11-12]。合成路線見圖5。

4)合成路線4。在甲胺-乙醇體系中，以吡唑羧酸乙酯為原料，加入2-氨基-5-N，3-二甲基苯酰胺反應合成氯蟲苯甲酰胺[13]。合成路線見圖6。

1.2 中間體的合成工藝

根據文獻報道，氯蟲苯甲酰胺合成路線均是由吡唑酸和芳環(huán)2個中間體偶合成苯并嗪酮后用甲胺水解制得[5]。

1.2.1 吡唑酸的合成

依據起始原料，吡唑酸(3-溴-1-(3-氯吡啶-2-基)-1-H-吡唑-5-甲酸)的合成主要有3種方法[5，9，14-17]。具體如下：

①合成路線1。以二甲基氨基磺酰基吡唑為原料，THF作為溶劑，1，2-二溴四氯乙烷作為溴化劑，在 -70 ℃ 及正丁基鋰存在的情況下發(fā)生溴化反應脫去N，N-二甲基磺酰胺獲到3-溴吡唑；然后與2，3-二氯吡啶發(fā)生偶聯反應；再在LDA 體系下通入CO2，引入羧基到吡唑環(huán)上從而合成吡唑酸。此路線是杜邦公司公開報道的路線，運用到了正丁基鋰、LDA等危險化學品，且操作性難度大，原料價格昂貴，并且需要在 -70 ℃ 溫度條件下進行，反應條件非?？量蹋贿m宜工業(yè)化生產。合成路線見圖7。

②合成路線2。以馬來酸二乙酯和2，3-二氯吡啶作為初始原料。水合肼與2，3-二氯吡啶發(fā)生親核取代反應，取代2，3-二氯吡啶中的一個氯原子得到中間體3-氯-2-肼基吡啶；然后，在乙醇鈉體系下，3-氯-2-肼基吡啶與馬來酸二乙酯發(fā)生催化環(huán)合；再通過溴化，氧化，酸性條件下水解，獲得吡唑酸。該合成方法簡單，產品收率較高，但工藝過程中有金屬鈉參與反應，這對吡唑酸工藝生產的可操作性帶來一定困難。目前，該合成路線還未達到工業(yè)化開發(fā)的技術要求。合成路線見圖8。

③合成路線3。以馬來酸酐為基礎原料，經過甲醇醇解、溴化氫溴化、黃酰氯?；?、環(huán)合制備吡唑酸。合成路線見圖9。

1.2.2 芳環(huán)(3-甲基-2-氨基-5-氯苯甲酸)的合成

根據文獻報道，芳環(huán)(3-甲基-2-氨基-5-氯苯甲酸)的合成方法主要有以下3種路線[18-20]：

①合成路線1。2-甲基-4-氯苯胺為作為原料合成芳環(huán)。該合成路線在常溫下即能反應得到3-甲基-2-氨基-5-氯苯甲酸，但此法反應步驟較多，且在反應過程中片堿、濃硫酸、濃鹽酸等?；酚昧枯^大，存在一定的安全隱患。合成路線見圖10。

②合成路線2。2-硝基-3-甲基苯甲酸作為初始原料合成芳環(huán)。反應過程中，以N，N-二甲基甲酰胺作為溶劑，在過氧化氫存在的情況下，經過濃鹽酸氯化獲得芳環(huán)。該合成路線雖然工藝操作簡單，但在NCS體系中會有大量副產物氯芐生成，造成產品3-甲基-2-氨基-5-氯苯甲酸純度低。合成路線見圖11。

③合成路線3。2-氨基-3-甲基苯甲酸類似物作為初始原料合成芳環(huán)。在反應過程中過氧化氫作為氧化劑，將濃鹽酸中的氯離子取代苯環(huán)上的氫反應合成3-甲基-2-氨基-5-氯苯甲酸。該合成方法簡單科學，安全環(huán)保，反應條件溫和，易后處理。合成路線見圖12。

1.2.3 其他中間體的合成

①靛紅酸酐的合成[11，21]，合成路線見圖13。

②2-氨基-5-N，3-二甲基苯酰胺的合成[21-22]，合成路線見圖14。

或

2 我國氯蟲苯甲酰胺的研究進展及其展望

近幾年，因氯蟲苯甲酰胺對大多數害蟲具有優(yōu)良的防治性能，自2007年上市以來，受到了國內外農藥市場的極大關注。根據文獻報道情況，我國近年來從事氯蟲苯甲酰胺的合成研究工作的研究團體層出不窮、日益壯大[23]，如沈陽化工研究院、浙江省化工研究院有限公司、沈陽工業(yè)大學、湖南化工研究院、西安近代化學研究所、國家農藥創(chuàng)制工程技術研究中心、青島科技大學、南京師范大學化學與材料科學學院、中國藥科大學藥學院、華東理工大學藥學院、首都師范大學化學系、南開大學等高校院所均對氯蟲苯甲酰胺類殺蟲劑或其中間體有所研究。然而，從氯蟲苯甲酰胺合成技術路線研究來看，目前，高校及科研機構主要立足于杜邦公司的公開報道的合成方法，進行局部工藝的優(yōu)化及改進，尚未出現新型合成方法。據農藥信息網查詢，截至2022年6月，我國氯蟲苯甲酰胺有效成分已有6個原藥登記，制劑登記更是高達61個(其中單劑19個，混劑42個)?？梢?，在我國已登記的制劑中，混劑數量要比單劑數量多得多。據有關資料顯示，氯蟲苯甲酰胺有效成分的專利保護于2022年8月13日到期，一旦過專利保護期，必將迎來登記熱潮。

3 結語

氯蟲苯甲酰胺因高效廣譜且低毒，長期雄踞全球殺蟲劑第一大品牌。其銷售市場遍布全球100多個國家，占據全球接近10 %的市場。目前，我國氯蟲苯甲酰胺的合成技術路線尚未出現新型合成方法，研究人員對氯蟲苯甲酰胺的研究仍處在局部工藝的優(yōu)化和改進階段。隨著大多數氯蟲苯甲酰胺有效成分專利的到期，從我國登記情況來看，該有效成分越來越備受農藥企業(yè)的廣泛關注?？深A測的是，待氯蟲苯甲酰胺有效成分專利屆滿后，勢必會迎來一波新的登記熱潮。