終末期腎病患者腦白質(zhì)改變與認(rèn)知功能的相關(guān)性研究

劉雅睿，齊向明，方 杰，鄒 帆，繆瑩瑩，王海寶

終末期腎病(end stage renal disease, ESRD)是指慢性腎臟疾病的終末階段，該階段患者的腎小球?yàn)V過率低于15 ml/(min·1.73 m2)，并常伴隨認(rèn)知功能障礙，但其具體機(jī)制不明。有研究[1]表明，經(jīng)彌散張量成像(diffusion tensor imaging, DTI)神經(jīng)影像學(xué)技術(shù)檢測，并使用基于纖維束追蹤的空間統(tǒng)計(jì)方法(tract-based spatial statistics, TBSS)分析方法，發(fā)現(xiàn)ESRD患者的腦白質(zhì)結(jié)構(gòu)完整性廣泛受損，這可能與其認(rèn)知功能受損有關(guān)?？缥锓N纖維束成像(XTRACT)是一個(gè)具有標(biāo)準(zhǔn)化的纖維束成像協(xié)議庫的白質(zhì)提取工具，可以自動(dòng)提取腦白質(zhì)，并降低因個(gè)體差異性導(dǎo)致的誤差[2]。該研究通過檢測ESRD患者肌酐、尿素氮指標(biāo)水平與認(rèn)知功能，采用TBSS分析方法及XTRACT觀測患者的腦白質(zhì)結(jié)構(gòu)改變，以此探究ESRD患者認(rèn)知功能受損的潛在機(jī)制。

1 材料與方法

1.1 研究對(duì)象收集從2019年12月至2021年8月在安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院腎臟內(nèi)科住院的ESRD患者，共納入64例(男24例，女40例),患病時(shí)長7～369個(gè)月，其中已透析患者48例，未透析患者16例。納入標(biāo)準(zhǔn)：① 均為右利手；② 年齡20～60歲；③ 符合美國腎臟基金會(huì)慢性腎病5期標(biāo)準(zhǔn)；排除標(biāo)準(zhǔn)：① 急性腎衰及腎臟移植患者；② 既往顱腦明顯器質(zhì)性病變及神經(jīng)精神心理疾??；③ 重大軀體疾病及物質(zhì)依賴史；④ MRI檢查禁忌證。同期招募相匹配47例健康對(duì)照者(男24例，女23例)。所有實(shí)驗(yàn)被試者均自愿參與研究，并簽署實(shí)驗(yàn)知情同意書。本實(shí)驗(yàn)已獲生物學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)(倫理編號(hào)：20190474)。

1.2 量表行為學(xué)測試所有被試者認(rèn)知功能采用簡易智力狀況檢查(mini mental state examination, MMSE)、連線實(shí)驗(yàn)(trail making test, TMT)-A、蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表(Montreal cognitive assessment, MoCA)等進(jìn)行檢測。測試時(shí)保持環(huán)境安靜，并向被試者解釋研究目的及意義，填寫完畢后檢查并當(dāng)場回收。

1.3 血液生化指標(biāo)采集所有患者的肌酐、尿素氮等指標(biāo)在接受MRI檢查前24 h內(nèi)完成采集。

1.4 儀器參數(shù)與方法使用Philips Ingenia 3.0T磁共振機(jī)器采集DTI及3D-T1WI數(shù)據(jù)。DTI 掃描參數(shù):TR 9 916 ms，TE 86 ms，F(xiàn)OV 256 mm×256 mm，矩陣128×128，層厚2 mm，層距0 mm；b值取0、1 000 s/mm2，擴(kuò)散敏感梯度方向64個(gè)，層數(shù)80。3D-T1WI掃描參數(shù):TE 3.0 ms，TR 6.6 ms，視野256 mm×256 mm，F(xiàn)A 9°，矩陣256×256，層厚1 mm (無層間距)，層數(shù)221，時(shí)間6 min 12 s。并對(duì)全腦進(jìn)行常規(guī)T1WI和T2WI掃描。

1.5 DTI數(shù)據(jù)處理及分析利用Mricron軟件將原始DTI數(shù)據(jù)由dicom格式轉(zhuǎn)換成nifit格式，再應(yīng)用腦功能磁共振成像數(shù)據(jù)軟件庫(FSL)對(duì)彌散圖像進(jìn)行預(yù)處理：① 使用腦功能磁共振成像(FMRIB)對(duì)擴(kuò)散數(shù)據(jù)渦流校正；② 對(duì)b0圖像剝腦；③ 擬合擴(kuò)散張量，并計(jì)算各向異性分?jǐn)?shù)(FA)、平均彌散系數(shù)(MD)軸向擴(kuò)散系數(shù)(AD)和徑向擴(kuò)散系數(shù)(RD)。然后進(jìn)入TBSS分析步驟：運(yùn)行非線性配準(zhǔn)，將被試者的FA圖像與蒙特利爾神經(jīng)研究所(MNI)的152模板(1 mm×1 mm×1 mm)配準(zhǔn)。建立平均FA圖像，閾值取0.2生成平均FA骨架圖，非FA圖像(即MD、AD、RD)獲取非FA骨架圖。最后基于人類連接組計(jì)劃(HCP)和英國生物庫的腦白質(zhì)端點(diǎn)圖譜，使用XTRACT軟件進(jìn)行白質(zhì)纖維束自動(dòng)牽引成像，將每個(gè)被試者的FA、MD、AD、RD圖像自動(dòng)提取出42條白質(zhì)纖維束，并計(jì)算每個(gè)腦區(qū)的各項(xiàng)擴(kuò)散參數(shù)值。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理采用SPSS 25.0對(duì)兩組被試者的年齡、量表及生化指標(biāo)進(jìn)行分析比較，若滿足正態(tài)分布，采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，若不滿足則采用秩和檢驗(yàn)，并以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)誤(mean±SE)表示，兩組間的性別差異采用χ2檢驗(yàn)，P<0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。將ESRD患者組42條腦白質(zhì)纖維束的平均FA、MD、AD及RD值分別與患者的量表評(píng)分及生化指標(biāo)進(jìn)行Pearson相關(guān)分析。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般臨床資料及認(rèn)知量表結(jié)果ESRD組與健康對(duì)照組的性別、年齡及教育年限差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。與健康對(duì)照組相比，ESRD組的MMSE、MoCA量表評(píng)分降低(P<0.01)，TMT-A評(píng)分增高(P<0.05)?；颊呒◆钠骄綖?826.05±47.71)μmol/L，高于正常成年人參考范圍57.00～97.00 μmol/L，患者尿素的平均水平為(18.09±0.69)mmol/L，高于正常成年人參考范圍3.10～8.00 mmol/L。見表1。

2.2 兩組受試者腦白質(zhì)纖維束比較圖1顯示：ESRD組的FA值降低，而MD、AD、RD值增高，主要表現(xiàn)在弓狀束、聽輻射、丘腦前輻射、扣帶回背側(cè)、右側(cè)扣帶回膝部、扣帶回顳側(cè)、皮質(zhì)脊髓束、額斜束、大鉗、下額枕束、下縱束、小腦中腳、中縱束、視輻射、左側(cè)上縱束Ⅱ、上縱束Ⅲ、丘腦上輻射、鉤束、左側(cè)垂直枕束等腦區(qū)的白質(zhì)纖維束。

圖1 ESRD組與健康對(duì)照組腦白質(zhì)顯著差異腦區(qū)綠色：所有受試者的平均白質(zhì)骨架；紅色、藍(lán)色：與對(duì)照組相比，ESRD患者FA減少及MD、AD和RD值增加的區(qū)域

2.3 DTI與認(rèn)知量表及臨床生化指標(biāo)的相關(guān)性分析Pearson相關(guān)分析顯示，ESRD患者的右側(cè)丘腦前輻射、扣帶束、視輻射及聽輻射等白質(zhì)束的FA值與肌酐、尿素水平呈負(fù)相關(guān)，與MoCA評(píng)分呈正相關(guān)，其MD、RD值與尿素水平呈正相關(guān)。視輻射、聽輻射及左扣帶束顳部的FA值與TMT-A評(píng)分呈負(fù)相關(guān)。下額枕束、左側(cè)中縱束的FA值與肌酐水平呈負(fù)相關(guān)，右側(cè)下額枕束的RD值與肌酐水平呈正相關(guān)，與MoCA評(píng)分呈負(fù)相關(guān)。弓狀束的FA值與MoCA 評(píng)分呈正相關(guān)，左側(cè)弓狀束的MD、RD值與肌酐水平呈負(fù)相關(guān)，與MMSE、MoCA評(píng)分呈負(fù)相關(guān)。右上縱束的FA值與尿素水平呈負(fù)相關(guān)，與MoCA評(píng)分呈正相關(guān)，MD、RD值與尿素水平呈正相關(guān)。右側(cè)皮質(zhì)脊髓束的FA值與MoCA評(píng)分呈正相關(guān)，其MD、AD和RD值與尿素水平呈正相關(guān)。垂直枕束的FA值與肌酐水平呈負(fù)相關(guān)，RD值與肌酐水平呈正相關(guān)，左側(cè)垂直枕束的MD、AD、RD值與尿素水平呈正相關(guān)。大鉗的FA值與肌酐呈負(fù)相關(guān)，其RD值與肌酐及尿素呈正相關(guān)。左側(cè)穹隆的MD、RD值與肌酐及尿素呈正相關(guān)。右側(cè)額斜束的FA值與MoCA評(píng)分呈正相關(guān)，其MD、AD、RD值與尿素水平呈正相關(guān)。見表2、圖2。

圖2 ESRD組左扣帶束顳側(cè)FA值與生化指標(biāo)及量表評(píng)分相關(guān)分析散點(diǎn)圖A：左扣帶束顳側(cè)FA值與尿素水平成負(fù)相關(guān)；B：左扣帶束顳側(cè)FA值與肌酐水平成負(fù)相關(guān)；C：左扣帶束顳側(cè)FA值與MoCA評(píng)分成正相關(guān)；D：左扣帶束顳側(cè)FA值與TMT-A評(píng)分成負(fù)相關(guān)

表2 ESRD組不同腦區(qū)白質(zhì)纖維束與生化指標(biāo)、量表評(píng)分間的相關(guān)性(r值)

3 討論

3.1 ESRD患者腦白質(zhì)及認(rèn)知改變本研究采用TBSS分析方法及XTRACT技術(shù)將ESRD患者及健康對(duì)照組的DTI參數(shù)進(jìn)行分析比較，探究ESRD患者的腦白質(zhì)變化。結(jié)果顯示，與健康對(duì)照組相比，ESRD患者的FA值降低，MD、AD、RD值升高，這表明患者的腦白質(zhì)微觀結(jié)構(gòu)廣泛受損，這提示髓鞘的完整性遭到破壞，這一變化可能與ESRD患者大腦血管內(nèi)皮損傷造成軸突脫髓鞘現(xiàn)象有關(guān)[3]。同時(shí)，ESRD組的MMSE、MoCA認(rèn)知量表得分降低，TMT-A量表評(píng)分升高，這表明患者認(rèn)知功能減退。丘腦輻射、扣帶束、弓狀束等白質(zhì)束的各項(xiàng)擴(kuò)散參數(shù)與肌酐、尿素氮水平及認(rèn)知量表評(píng)分之間存在相關(guān)性，這提示肌酐及尿素氮可能導(dǎo)致腦白質(zhì)受損，且腦白質(zhì)損害可能聯(lián)系著認(rèn)知功能減退。既往研究[4]顯示，腎損傷小鼠由于缺氧、小血管損害及腦水腫等因素，導(dǎo)致血腦屏障通透性增加，這可能使肌酐、尿素等毒性物質(zhì)進(jìn)入腦組織，從而造成認(rèn)知減退。本研究也支持這一觀點(diǎn)，ESRD患者體內(nèi)肌酐、尿素等毒性物質(zhì)的堆積，會(huì)導(dǎo)致患者腦白質(zhì)纖維束損傷，進(jìn)而表現(xiàn)出認(rèn)知功能障礙。

3.2 聯(lián)絡(luò)纖維與ESRD患者認(rèn)知功能損傷的相關(guān)性本研究顯示，ESRD患者上縱束、弓狀束、扣帶束、鉤束、下額枕束及額斜束等聯(lián)絡(luò)纖維FA值與MoCA評(píng)分呈正相關(guān)，左扣帶束顳部FA值與TMT-A評(píng)分呈負(fù)相關(guān)，左側(cè)弓狀束MD、RD值與MMSE評(píng)分呈負(fù)相關(guān)。上縱束在注意力、視覺空間處理及工作記憶中發(fā)揮作用，并且上縱束和下縱束的完整性受損與語言理解障礙有關(guān)[1,5]。弓狀束受損會(huì)引起閱讀障礙[6]?？蹘谟洃浟?、注意力及執(zhí)行功能中發(fā)揮作用。有研究[7]表明，扣帶束受損會(huì)導(dǎo)致學(xué)習(xí)和記憶能力下降，這可能是認(rèn)知障礙的早期預(yù)測指標(biāo)。下額枕束受損與復(fù)雜認(rèn)知功能的下降有關(guān)，如情景記憶、社會(huì)認(rèn)知、注意力及任務(wù)處理等[8]。額斜束與語義理解息息相關(guān)[9]。垂直枕束損傷與閱讀障礙有關(guān)[10]。這表明上述聯(lián)絡(luò)纖維的結(jié)構(gòu)損傷可能聯(lián)系著ESRD患者的閱讀障礙、記憶力和注意力下降、執(zhí)行功能受損等。

3.3 連合纖維與ESRD患者認(rèn)知功能損傷的相關(guān)性在本研究中，患者的肌酐水平與大鉗FA值呈負(fù)相關(guān)，與穹隆MD及RD值呈正相關(guān)。大鉗在信息處理及執(zhí)行功能中發(fā)揮作用[11]。穹窿參與記憶處理過程[12]。這表明ESRD患者肌酐水平增高可能導(dǎo)致穹隆及大鉗結(jié)構(gòu)受損，進(jìn)而導(dǎo)致患者處理速度下降及執(zhí)行功能、記憶力受損。

3.4 投射纖維與ESRD患者認(rèn)知功能損傷的相關(guān)性本研究結(jié)果顯示，右側(cè)丘腦前輻射、皮質(zhì)脊髓束等投射纖維FA值與MoCA評(píng)分呈正相關(guān)，視輻射及聽輻射FA值與肌酐水平及TMT-A評(píng)分呈負(fù)相關(guān)。丘腦前輻射受損可能與認(rèn)知功能降低有關(guān)，尤其在執(zhí)行力和視覺空間方面[1]。右側(cè)丘腦前輻射FA值與執(zhí)行功能相關(guān)[11]。視輻射損傷可能引起視覺障礙[13]。聽輻射與語音處理及聽覺功能息息相關(guān)[14]。皮質(zhì)脊髓束對(duì)調(diào)節(jié)上行信息極為重要，其損害可能導(dǎo)致處理速度下降[15]。因此，上述投射纖維損傷可能共同導(dǎo)致了ESRD患者的執(zhí)行功能受損、處理速度下降及視、聽覺的感知功能障礙。

綜上所述，本研究表明，ESRD患者腦白質(zhì)纖維束的微觀結(jié)構(gòu)存在廣泛受損，與肌酐、尿素氮等生化物質(zhì)顯著相關(guān)，并提示ESRD患者腦白質(zhì)的廣泛受損涉及多種認(rèn)知功能障礙的神經(jīng)機(jī)制。本研究為進(jìn)一步理解ESRD腦病患者神經(jīng)機(jī)制及臨床診斷和干預(yù)提供神經(jīng)影像學(xué)依據(jù)。