痰濕與2 型糖尿病脂代謝紊亂的相關(guān)性臨床研究

魏蜀吳 孫衛(wèi)衛(wèi) 姜偉民 張佳樂(lè) 薛哲哲 王文娜 陳瑋鴻

北京中醫(yī)藥大學(xué)東直門醫(yī)院 北京 100700

糖尿病腎臟病(diabetic kidney disease，DKD)是2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)最常見(jiàn)和最嚴(yán)重的并發(fā)癥之一，是終末期腎臟病(end-stage renal disease，ESRD)的主要原因[1]，與T2DM患者的死亡率增加有關(guān)。Moorhead等[2]在1982年提出“腎毒性脂質(zhì)”假說(shuō)，認(rèn)為脂代謝異常是T2DM并發(fā)DKD的重要機(jī)制之一，早期發(fā)現(xiàn)并阻斷脂代謝紊亂可能有助于延緩T2DM腎功能損傷[3-4]。中醫(yī)藥治療DKD具有多環(huán)節(jié)、多途徑、多靶點(diǎn)的獨(dú)特優(yōu)勢(shì)。已有部分中醫(yī)學(xué)家從痰濕論治糖尿病合并高脂血癥，并在臨床取得顯著療效[5]。因此，本研究擬探討痰濕與T2DM脂代謝紊亂的相關(guān)性，以期為通過(guò)辨治痰濕，糾正T2DM脂代謝異常、延緩腎功能損傷提供依據(jù)。

1 資料和方法

1.1 研究對(duì)象 2014年1月至2018年1月就診于北京市東城區(qū)38個(gè)社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心的T2DM患者。

1.2 T2DM診斷標(biāo)準(zhǔn) 參考2013年中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病學(xué)分會(huì)頒布的《中國(guó)2型糖尿病防治指南（2013年版）》[6]：典型糖尿病癥狀（多飲、多尿、多食、體重下降）加上隨機(jī)血糖檢測(cè)≥11.1 mmol·L-1，或空腹血糖（fasting plasma glucose，F(xiàn)PG）檢測(cè)≥7.0 mmol·L-1，或葡萄糖負(fù)荷后2 h血糖≥11.1 mmol·L-1，無(wú)糖尿病癥狀者，需改日重復(fù)檢查。空腹?fàn)顟B(tài)指至少8 h未進(jìn)食熱量；隨機(jī)血糖指不考慮上次用餐時(shí)間，一天中任意時(shí)間的血糖，不能用以診斷FPG受損或糖耐量減低。

1.3 中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn) 參考《糖尿病腎病診斷、辨證分型及療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)（試行方案）》[7]，制定中醫(yī)證候要素。痰濕證：（1）形體肥胖，（2）自身困倦，（3）食少嘔惡，（4）脘腹痞滿，（5）苔白厚膩，（6）面如蒙油，具備2項(xiàng)且痰濕證候積分≥6即可診斷。依據(jù)癥狀輕中重的程度進(jìn)行量化計(jì)分，分為無(wú)、輕、中、重4個(gè)級(jí)別，分別賦以0、2、4和6分；舌苔、脈象分為無(wú)、有2個(gè)級(jí)別，分別賦以0、2分。

1.4 納入標(biāo)準(zhǔn) (1)符合上述T2DM診斷標(biāo)準(zhǔn)；(2)年齡18～85歲，性別不限；(3)簽署知情同意書(shū)。

1.5 排除標(biāo)準(zhǔn) 排除出現(xiàn)以下任意一種情況的患者：(1)近2個(gè)月有急慢性感染；(2)合并原發(fā)性腎臟疾病；(3)合并免疫系統(tǒng)、血液系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)疾?。?4)合并嚴(yán)重的心、肝、腦疾病和其他臟器損害；(5)近2個(gè)月內(nèi)有嚴(yán)重創(chuàng)傷和手術(shù)；(6)近2個(gè)月內(nèi)應(yīng)用過(guò)激素類藥物；（7）近2個(gè)月內(nèi)有急性大出血、急性中毒；（8）已接受腎臟替代治療。

1.6 觀察指標(biāo) (1)一般資料：性別、年齡、病程、吸煙史、飲酒史；(2)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)：總膽固醇(total cholesterol，TC)、甘油三酯(triglyceride，TG)、低密度脂蛋白膽固醇(low density lipoprotein-cholesterol，LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(high density lipoproteincholesterol，HDL-C)、尿素氮、血肌酐、尿酸、估算腎小球?yàn)V過(guò)率(estimated glomerular filtration rate，eGFR)，eGFR 采用慢性腎臟病流行病學(xué)協(xié)作公式(the Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration equation，CKD-EPI)公式計(jì)算；(3)中醫(yī)證候指標(biāo)：癥狀、舌象、脈象等。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。一般資料采用描述性統(tǒng)計(jì)，計(jì)數(shù)資料用頻數(shù)及構(gòu)成比(%) 表示；計(jì)量資料采用Kolmogorov-Smirnov檢驗(yàn)檢測(cè)樣本的正態(tài)性，符合正態(tài)分布以表示，非正態(tài)分布以M±Q表示。計(jì)數(shù)資料兩組間比較采用χ2檢驗(yàn)；計(jì)量資料兩組間比較，若符合正態(tài)分布且方差齊時(shí)采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，非正態(tài)分布或方差不齊時(shí)采用Mann-Whitney U檢驗(yàn)。計(jì)量資料的相關(guān)性分析，若符合正態(tài)分布采用Pearson相關(guān)分析，非正態(tài)分布采用Spearman相關(guān)分析；計(jì)數(shù)資料與計(jì)量資料之間的相關(guān)性分析，采用線性回歸分析。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者一般資料 本研究共納入病例833例，痰濕證共411例，非痰濕證共422例。痰濕證與非痰濕證患者比較，性別、年齡、病程、吸煙史、飲酒史差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。見(jiàn)表1。

表1 痰濕證與非痰濕證患者的一般資料比較

2.2 痰濕證與非痰濕證患者腎功能指標(biāo)比較 與非痰濕證患者比較，痰濕證患者尿素氮、血肌酐、尿酸均升高，eGFR 下降，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.01)。見(jiàn)表2。

表2 痰濕證與非痰濕證患者的腎功能指標(biāo)比較(或M±Q)

表2 痰濕證與非痰濕證患者的腎功能指標(biāo)比較(或M±Q)

2.3 痰濕證與非痰濕證患者血脂指標(biāo)比較 與非痰濕證患者相比，痰濕證患者TC、TG、LDL-C升高(P＜0.01)，HDL-C降低(P＜0.05)。見(jiàn)表3。

表3 痰濕證與非痰濕證患者血脂指標(biāo)比較(或M±Q，mmol·L-1)

表3 痰濕證與非痰濕證患者血脂指標(biāo)比較(或M±Q，mmol·L-1)

2.4 血脂指標(biāo)與腎功能指標(biāo)的相關(guān)性 TC與尿素氮呈正相關(guān)，與eGFR呈負(fù)相關(guān)；TG與血肌酐、尿酸呈正相關(guān)，與eGFR呈負(fù)相關(guān)；LDL-C與尿素氮、血肌酐呈正相關(guān)，與eGFR呈負(fù)相關(guān)；HDL-C與血肌酐、尿酸呈負(fù)相關(guān)。見(jiàn)表4。

表4 血脂指標(biāo)與腎功能指標(biāo)的相關(guān)性

2.5 痰濕證與血脂指標(biāo)的相關(guān)性 痰濕證與TC、LDL-C呈正相關(guān)，隨痰濕程度加重，其相關(guān)系數(shù)增加；輕度痰濕證還與HDL-C呈負(fù)相關(guān)。見(jiàn)表5。

表5 血脂指標(biāo)與痰濕證的相關(guān)性

3 討論

胰島素抵抗與胰島素缺乏是脂代謝紊亂的關(guān)鍵環(huán)節(jié)[8]，因此T2DM患者多伴有血脂異常。研究表明，血脂異常是T2DM腎臟損傷的病理機(jī)制之一，并能加速腎臟疾病進(jìn)展[2-4]。目前臨床上有較多降脂西藥可供T2DM患者選擇，但均有不同程度的不良反應(yīng)，例如橫紋肌溶解癥、肝酶升高等[9-10]，且降脂療效不肯定，個(gè)體差異較明顯，部分患者的血脂紊亂無(wú)法及時(shí)糾正。中醫(yī)藥治療血脂異常具有獨(dú)特優(yōu)勢(shì)，能補(bǔ)充現(xiàn)代醫(yī)學(xué)之局限，達(dá)到增效減毒的效果。

本研究相關(guān)性分析顯示，TC與尿素氮呈正相關(guān)，與eGFR呈負(fù)相關(guān)；TG與血肌酐、尿酸呈正相關(guān)，與eGFR呈負(fù)相關(guān)；LDL-C與尿素氮、血肌酐呈正相關(guān)，與eGFR呈負(fù)相關(guān)，表明血脂指標(biāo)與腎臟疾病病情評(píng)估指標(biāo)的變化趨勢(shì)一致，即脂代謝紊亂與T2DM腎臟損傷具有相關(guān)性。脂代謝紊亂導(dǎo)致T2DM腎臟損傷的機(jī)制可能為以下幾方面：首先，基于脂質(zhì)“腎毒性”學(xué)說(shuō)，過(guò)量脂質(zhì)會(huì)損傷內(nèi)皮細(xì)胞，加速腎小、微動(dòng)脈硬化，導(dǎo)致腎血流減少，腎灌注不足[11]；其次，脂質(zhì)合成異常增多，固醇結(jié)合蛋白調(diào)節(jié)失常，產(chǎn)生促炎因子，聚集成團(tuán)的脂肪細(xì)胞分泌內(nèi)源性蛋白質(zhì)，下調(diào)腎脂聯(lián)素水平，激活炎癥信號(hào)通路，引起大量炎性細(xì)胞浸潤(rùn)[12]；第三，脂質(zhì)水平升高，沉積于腎小球系膜，損傷系膜細(xì)胞，引起系膜細(xì)胞增殖、系膜基質(zhì)增厚，從而導(dǎo)致腎功能下降[2]；最后，HDL-C具有“內(nèi)皮保護(hù)性特性”，能夠向肝臟逆轉(zhuǎn)運(yùn)游離膽固醇[13]，促進(jìn)斑塊清除，同時(shí)能夠調(diào)節(jié)單核細(xì)胞的活化、黏附和募集，發(fā)揮抗炎抗氧化作用[14]。而本研究提示HDL-C與血肌酐、尿酸呈負(fù)相關(guān)，說(shuō)明T2DM的腎損傷可能與HDL-C的減少相關(guān)。本研究結(jié)果與既往研究[3-4]相符，均證明了血脂代謝紊亂與T2DM患者并發(fā)DKD密切相關(guān)。

中醫(yī)學(xué)將脂質(zhì)代謝紊亂歸為“痰證”“濕證”范疇[15-17]，認(rèn)為其主要病因病機(jī)有三：第一，飲食不節(jié)、過(guò)食肥甘、喜食厚膩、飲酒過(guò)度等，傷脾損胃，使運(yùn)化失職，布散失常，停而成痰，滯而成濕[18]；第二，壓力過(guò)大、情緒緊張、長(zhǎng)期悲憂等，使肝氣郁結(jié)，氣滯水停，津行不暢，聚而成痰濕，或郁久化火，灼傷津液，煉液成痰；第三，消渴病久，五臟柔弱，氣血不利，久釀成痰[19]。痰濕內(nèi)生，脂液入血，沉于脈道，阻澀血行，日久附著腎絡(luò)，損傷腎體。本研究顯示，與非痰濕證患者比較，T2DM痰濕證患者尿素氮、血肌酐、尿酸水平升高，eGFR下降，說(shuō)明痰濕證患者的腎功能損傷程度更重。同時(shí)，T2DM痰濕證患者的TC、TG、LDL-C水平升高，HDL-C水平降低，說(shuō)明T2DM痰濕證患者的血脂代謝紊亂程度更重。進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，痰濕證與TC、LDL-C呈正相關(guān)，提示痰濕證是TC、LDL-C水平升高的危險(xiǎn)因素；而且隨痰濕程度加重，TC、LDL-C水平升高更明顯，而輕度痰濕證與HDL-C呈負(fù)相關(guān)，提示輕度痰濕證與“有益血脂”減少相關(guān)。痰濕之邪伏匿于機(jī)體，暗耗正氣，阻礙氣行血運(yùn)，日久邪入腎絡(luò)，腎絡(luò)細(xì)小迂曲、縱橫交互，具有易滯易瘀、易入難出、易積成形的病理特點(diǎn)，氣、痰、瘀膠結(jié)于腎，使腎體受損嚴(yán)重，腎用失司，氣化、固攝、排泄等功能進(jìn)一步受損，若不及時(shí)干預(yù)，可逐漸進(jìn)展至腎元衰敗狀態(tài)，病情無(wú)法逆轉(zhuǎn)。已有研究證實(shí)，痰濕證是T2DM疾病進(jìn)展及出現(xiàn)并發(fā)癥的關(guān)鍵因素，與血脂代謝紊亂、動(dòng)脈粥樣硬化密切相關(guān)[20-21]。痰濕之邪不僅會(huì)阻塞腎絡(luò)，損傷微血管，還會(huì)阻塞心絡(luò)、腦絡(luò)等大血管，誘發(fā)心腦血管疾病[22]，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量及遠(yuǎn)期預(yù)后。

綜上所述，臨證應(yīng)重視對(duì)T2DM患者血脂紊亂的治療，重視其與痰濕證的相關(guān)性，以期在中醫(yī)基礎(chǔ)理論的指導(dǎo)下，從痰濕入手，以糾正T2DM脂代謝紊亂，從而延緩DKD的發(fā)生發(fā)展。