隱匿期早發(fā)性卵巢功能不全的研究進(jìn)展

劉廷輝，施柳靜，姚穎莎，朱小明

(浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院，浙江 杭州 310000)

1 相關(guān)概念

隱匿期早發(fā)性卵巢功能不全（occult premature ovarian insufficiency，隱匿期POI）的概念早在1988年由Cameron 等人首次提出，描述尚未進(jìn)入圍絕經(jīng)期年齡的女性出現(xiàn)“不孕、月經(jīng)尚規(guī)律，但有血清促卵泡激素（folliclestimulating hormone，F(xiàn)SH）水平輕微上升”三聯(lián)癥，對(duì)超促排卵助孕的卵巢刺激反應(yīng)不良[1]。2008年，美國(guó)學(xué)者Welt基于既往相關(guān)研究[1-5]和全美生殖醫(yī)學(xué)協(xié)會(huì)推薦[6]，進(jìn)一步界定了POI概念（＜40歲女性，出現(xiàn)卵巢生殖和內(nèi)分泌功能非年齡相關(guān)的提前衰退病態(tài)），并以血清FSH水平、生育力和月經(jīng)周期情況為參數(shù)明確提出POI發(fā)生發(fā)展的三個(gè)連續(xù)動(dòng)態(tài)演變階段，即隱匿期、生化期和顯性期。其中，有關(guān)隱匿期POI表述為“僅生育力下降，而血清FSH水平和月經(jīng)周期尚處正常狀態(tài)”，明顯有別于非隱匿期（生化期和顯性期）POI患者已顯現(xiàn)的血清FSH水平上升和/或月經(jīng)周期異常[7]。

隱匿期POI概念基于既往臨床較易發(fā)現(xiàn)的非隱匿期POI病態(tài)，較既往卵巢早衰描述的40歲前卵巢活動(dòng)完全喪失的POI終末病態(tài)，更強(qiáng)調(diào)POI病態(tài)的初始、早期和亞臨床階段，為相關(guān)早期防控和生殖健康提供了新的策略和思路[1,6-22]。

隱匿期POI病態(tài)的生育力下降，在臨床上多以患者試孕失敗，相應(yīng)輔助生殖卵巢（刺激）低反應(yīng) (poor ovarian response，POR)呈現(xiàn)[1-12,22-27]。POR是卵巢對(duì)足量超促排卵藥物反應(yīng)不良的病理狀態(tài)，卵巢刺激周期獲卵數(shù)偏少（≤4～9個(gè)/雙側(cè)卵巢），周期取消率高，助孕預(yù)后差[26-30]。隱匿期POI患者多在呈現(xiàn)POR后確認(rèn)；但是，POR患者并非只隱匿期POI，可能為其它階段的POI或年齡相關(guān)性（如≥40歲）的自然POR[1,6,7,12,13,17,26-28]。

POR有別于臨床主要反映女性卵巢卵母細(xì)胞數(shù)量減少和/或質(zhì)量下降的卵巢儲(chǔ)備功能減退（diminished ovarian reserve，DOR）概念[15-17,23,25-30]。DOR多表現(xiàn)為月經(jīng)周期第2-4天檢測(cè)的基礎(chǔ)竇卵泡計(jì)數(shù)（Antral follicle count，AFC）較低水平（≤5～7個(gè)/雙側(cè)卵巢），相應(yīng)血清基礎(chǔ)FSH水平較高水平（≥10～12IU/L）；而在月經(jīng)周期任一時(shí)段檢測(cè)的血清抗苗勒氏管激素(Anti-Müllerian hormone，AMH)處較低水平（≤1.1 ng/L），且先于血清基礎(chǔ)FSH水平的上升[12,15-17,23-31]。DOR多發(fā)生POR[13,17,23,25-32]。

DOR沒(méi)有年齡限制；可以是年齡相關(guān)的生理性DOR，如高齡；也可以是非年齡相關(guān)（提前出現(xiàn)）的病態(tài)DOR[12,15-17,23-31]。（隱匿期）POI患者的早發(fā)性卵巢功能減退病態(tài)，是非年齡相關(guān)（提前出現(xiàn)）的病態(tài)DOR/POR[21]。

2 發(fā)病率

早先基于卵巢早衰的診斷標(biāo)準(zhǔn)（＜40歲女性：閉經(jīng)≥4個(gè)月；血清基礎(chǔ)雌二醇低水平伴基礎(chǔ)FSH≥40 IU/L），報(bào)告的POI發(fā)病率多在1%上下，并有種族差異[13,17,26,33]。其后基于歐洲人類生殖與胚胎協(xié)會(huì)（ESHRE）2016年P(guān)OI管理指南推薦標(biāo)準(zhǔn)（血清基礎(chǔ)FSH水平下調(diào)至≥25IU/L）[13]，諸多研究報(bào)告提示POI發(fā)病率已遠(yuǎn)超1%。2019年，一篇薈萃分析31篇（非醫(yī)源性）POI發(fā)病率相關(guān)研究，報(bào)告的POI自然發(fā)病率為3.7%；相應(yīng)在發(fā)達(dá)指數(shù)中等或偏低的國(guó)家可高達(dá)4.9%[34]。當(dāng)下，有學(xué)者基于隱匿期POI概念，明確指出：POI可累及約 10% 的女性，其中約9% 為隱匿期POI[12,22]。

基于隱匿期POI與DOR和POR的密切關(guān)聯(lián)，相應(yīng)隱匿期POI發(fā)病率可參照DOR和POR發(fā)生率間接評(píng)估[17,18,25]。早在1997年，Keay等人就已專題報(bào)告了常規(guī)超促排卵周期可發(fā)生9%～26% 的POR[35]。美國(guó)2004年和2011年輔助生殖技術(shù)統(tǒng)計(jì)報(bào)告顯示，≤40歲人群的DOR和POR發(fā)生率分別是14%和12%[31]。人群中的DOR患病率約為10%～35%，因相關(guān)檢測(cè)尚不精確，加上 DOR 的隱匿性、漸變性，診斷多延遲，實(shí)際 DOR 患病率可能更高30。有研究報(bào)告，依據(jù)2016年國(guó)際卵巢刺激預(yù)后判斷的“POSEIDON標(biāo)準(zhǔn)”，POR發(fā)生率可高達(dá)47%[29,36]。

3 病因及高危因素

隱匿期POI隸屬POI早期階段，相應(yīng)病因和高危因素參照POI[1,6,7,12,24]。當(dāng)下發(fā)現(xiàn)的POI病因復(fù)雜且異質(zhì)性高，包括遺傳、自身免疫、感染、醫(yī)源性干預(yù)等多方面[6,7,9-19,21,22,24,37]。

非醫(yī)源性POI患者顯現(xiàn)的家族聚集傾向，明顯提示自身遺傳學(xué)問(wèn)題，包括染色體異常（如Turner’s綜合癥等）或相關(guān)基因異常（如FMR1基因前突變等）[6,7,9-13,15-18,24,37,38]。POI女性高達(dá)86.0%的繼發(fā)閉經(jīng)表型，提示家族性POI患者源于染色體異常相對(duì)較少（約7.23%），而源于相關(guān)易感基因異常多發(fā)[6,7,9-13,17,24,37,38]。有研究報(bào)告，繼發(fā)閉經(jīng)表型的POI患者染色體異常僅占11.6%[37]；而有家族聚集傾向的POI患者，F(xiàn)MR1基因前突變的檢出率可高達(dá)13%[6,37,38]。隱匿期POI眾多散發(fā)病例，除外染色體異常，也有高達(dá)22%的FMR1基因前突變等檢出率[8]。

POI患者，除了上述自身遺傳學(xué)問(wèn)題，還有非遺傳學(xué)病因；包括累及卵巢功能的自身免疫、其它疾病和醫(yī)源性（手術(shù)、放化療等）干預(yù)等[6,7,9,11-18,24,37,39-41]。它們通過(guò)引發(fā)始基卵泡先天不足、募集障礙或耗竭加速等，導(dǎo)致卵巢始基卵泡非年齡相關(guān)的（提前/加速）減少和/或功能異常，出現(xiàn)POI病態(tài)[6-13,17-19,24,25,37-39,41,42]。

但是，還有高達(dá)70～90%的POI患者病因未知[6,7,9-13,15,16,18,21,22,37]。業(yè)界提出很多高危因素，以警示POI患病風(fēng)險(xiǎn)[6,8,12,14-16,38,43]。早在1999年，一項(xiàng)國(guó)際合作研究提示FMR1基因前突變是POI高風(fēng)險(xiǎn)因素，相應(yīng)POI患病風(fēng)險(xiǎn)為16%-21%[6,8,38]。也有多項(xiàng)研究提示多種自身免疫性疾病與POI的關(guān)聯(lián)，共患率可高達(dá)2%-10%[14]；其中自身免疫性POI與Addison's病和橋本氏甲狀腺炎的共患率可分別高達(dá)80%和27%[15]；相應(yīng)血清（如21-羥化酶、甲狀腺過(guò)氧化氫酶等）自身抗體檢測(cè)陽(yáng)性，可作為POI發(fā)病高危因素[9-11,13-16]。多種病毒感染（如流行性腮腺炎等）可繼發(fā)卵巢功能減退，相應(yīng)感染病史可作為POI發(fā)病高危因素[9-11,13,15]。2019年歐洲男女更年期協(xié)會(huì)推薦的POI高危因素還有：早絕經(jīng)（≤40～45歲）家族史、多胎妊娠個(gè)體、初潮早、沒(méi)有生育、抽煙、低體重等[43]。當(dāng)然，出現(xiàn)非年齡相關(guān)的POI臨床表現(xiàn)（如不孕、月經(jīng)周期改變等）或相應(yīng)輔助診斷指標(biāo)（如血清基礎(chǔ)FSH≥15～25 IU/L等）未達(dá)診斷標(biāo)準(zhǔn)但是高于正常上限，也要考慮是POI發(fā)病高危因素[16]。

4 病理生理和臨床表現(xiàn)

依據(jù)當(dāng)下對(duì)隱匿期POI的界定標(biāo)準(zhǔn)，反映該類患者卵巢生殖內(nèi)分泌功能的常規(guī)生化檢測(cè)指標(biāo)（如血清基礎(chǔ)雌二醇、FSH及抑制素-B水平等）沒(méi)有明顯改變；月經(jīng)周期也沒(méi)有明顯改變[1,7,12]。但是，反映患者卵巢生殖功能的卵巢儲(chǔ)備指標(biāo)，如血清AMH水平、B超AFC計(jì)數(shù)等已低于同年齡段下限，即非年齡相關(guān)的病態(tài)DOR[1,7,12,25,29,30]?；颊叨嘤胁辉兄髟V，實(shí)施輔助生殖，多發(fā)生POR，助孕效果差，也易發(fā)生妊娠丟失[1,7,12,13,16,17,21,23,25,26,28-31,44]。

隱匿期POI可引發(fā)諸多（提前/加速）衰老的身心健康問(wèn)題[13,16,18,21]；其中生育力下降是有生育計(jì)劃患者最為突出的病理生理和臨床表現(xiàn)[1,7,12,30,45]。有別于女性隨年齡顯現(xiàn)的圍絕經(jīng)期前自然卵巢功能改變，早期發(fā)現(xiàn)（隱匿期）POI，因間歇性卵巢功能復(fù)蘇，還有一定機(jī)會(huì)自然妊娠[1,7-9,12,45]。有研究報(bào)告，錯(cuò)過(guò)非隱匿期POI階段，雖然有超25.0%患者可出現(xiàn)間隙性卵巢功能復(fù)蘇；但是，隨訪長(zhǎng)達(dá)20年的自然妊娠率＜10.0%[9,15,16,18,24,30]。

而隱匿期POI診斷引發(fā)患者對(duì)自身未來(lái)健康認(rèn)知的明顯沮喪、心情壓抑、社交焦慮、自尊受損等心理健康問(wèn)題，則是無(wú)生育計(jì)劃患者顯現(xiàn)的突出病理生理和臨床表現(xiàn)[1,7,9,12,22]。

隱匿期POI顯現(xiàn)的身心健康問(wèn)題還包括（自身免疫性甲狀腺/腎上腺功能低下、染色體病、FMR1基因前突變等）其它伴隨病態(tài)和（骨質(zhì)疏松/骨折、心腦血管病事件、神經(jīng)功能相關(guān)問(wèn)題、泌尿生殖系統(tǒng)問(wèn)題、壽命和生命質(zhì)量問(wèn)題等）其它類圍絕經(jīng)期和絕經(jīng)后老年病態(tài)（提前/加速）風(fēng)險(xiǎn)[7,9,11-18,21,24,37,43]。

5 診斷標(biāo)準(zhǔn)

有關(guān)隱匿期POI的診斷標(biāo)準(zhǔn)，當(dāng)下較明確且在業(yè)界較廣泛運(yùn)用的是2008年美國(guó)學(xué)者Welt推薦的POI（分類）標(biāo)準(zhǔn)[7]，即：月經(jīng)周期規(guī)律，F(xiàn)SH處于正?；蜉p度升高狀態(tài)（FSH≤15IU/L），卵巢反應(yīng)性降低，以生育力下降為主要臨床表現(xiàn)。隱匿期POI診斷標(biāo)準(zhǔn)有別于生化異常期POI的診斷標(biāo)準(zhǔn)（月經(jīng)周期可仍規(guī)律或已縮短或不規(guī)律，不僅生育力下降，還有FSH水平的較明顯升高，多≥15IU/L），更有別于臨床異常期POI的診斷標(biāo)準(zhǔn)（除出現(xiàn)明顯的月經(jīng)周期改變和生育力下降外，還有FSH水平的顯著升高，多≥25IU/L）。而（隱匿期）POI患者顯現(xiàn)的生育力下降，在臨床上多以“試孕失敗、卵巢生殖儲(chǔ)備評(píng)價(jià)發(fā)現(xiàn)DOR、實(shí)施相應(yīng)卵巢刺激助孕發(fā)生POR”呈現(xiàn)[4-12,16,17,21-25,27]。

有關(guān)DOR診斷標(biāo)準(zhǔn)，業(yè)界較認(rèn)可的主要有四個(gè)：（1）血清AMH水平≤1.1 ng/L；（2）血清基礎(chǔ)FSH水平≥10～15IU/L；（3）卵巢超聲基礎(chǔ)AFC計(jì)數(shù)≤5個(gè)/雙側(cè)卵巢；（4）POR病史[12,16,17,23-31]。上述四個(gè)指標(biāo)任一達(dá)標(biāo)，皆可診斷DOR。其中，較高的血清基礎(chǔ)FSH水平特異性高，敏感性低；而較低的血清AMH水平和基礎(chǔ)AFC計(jì)數(shù)在DOR診斷效能方面皆優(yōu)于血清基礎(chǔ)FSH水平[12,15-17,21,23-29,31,32]。較高的血清基礎(chǔ)E2水平（≥60～80 pg/mL）在與正常的基礎(chǔ)FSH水平組合時(shí)，高度提示早期DOR病態(tài)[25,30]。

至于POR診斷標(biāo)準(zhǔn)，業(yè)界多用2011年歐洲人類胚胎與生殖學(xué)會(huì)的博洛尼亞（Bologna）診斷共識(shí)，包括：（1）高齡（≥40歲）或其它POR高危因素（指可影響卵巢儲(chǔ)備和卵巢刺激反應(yīng)的遺傳或獲得性疾病，包括累及卵巢的手術(shù)、放化療史等）；（2）前次IVF周期POR，常規(guī)方案獲卵數(shù)≤3個(gè)；（3）DOR（即AFC＜5-7個(gè)/雙側(cè)卵巢或AMH＜0.5-1.1 ng/mL)。其中任意二項(xiàng)達(dá)標(biāo)即可診斷POR[26,27]。2016年，國(guó)際卵巢刺激POR防控策略專家組 (Patient-Oriented StrategiesEncompassing Individualized Oocyte Number，簡(jiǎn)稱POSEIDON)，基于上述POR診斷共識(shí)主要評(píng)估指標(biāo)的不同層級(jí)，又進(jìn)一步提出了類同POR的“卵巢刺激預(yù)后不良（Ovarian stimulation “Low prognosis”，OS-LP）”標(biāo)準(zhǔn)，細(xì)分為4組6個(gè)亞類（參見(jiàn)附表），以指導(dǎo)臨床的個(gè)體化處理和精準(zhǔn)預(yù)后判斷[29]。其中對(duì)卵巢刺激前卵巢儲(chǔ)備評(píng)估指標(biāo)已提示DOR情況直接定性O(shè)S-LP，對(duì)卵巢刺激反應(yīng)指標(biāo)（獲卵數(shù)）沒(méi)有具體要求[29]。依據(jù)隱匿期POI診斷標(biāo)準(zhǔn)，OS-LP診斷“Poseidon標(biāo)準(zhǔn)”中的OS-LP-1組病例是隱匿期POI的高度疑似對(duì)象；其它組別的OS-LP病例很可能已非隱匿期POI對(duì)象。

附表 2016年OS-LP診斷的“POSEIDON標(biāo)準(zhǔn)”[29]

換言之，隱匿期POI患者多呈現(xiàn)病態(tài)DOR；但病態(tài)DOR患者并非只隱匿期POI，可能為其它階段的POI，如血清基礎(chǔ)FSH水平已明顯升高的非隱匿期POI；還需結(jié)合年齡排除（年齡相關(guān)的）非病態(tài)DOR[1-12,16,17,21,23-25,30]。

生育年齡婦女試孕失敗，卵巢儲(chǔ)備評(píng)估敏感指標(biāo)發(fā)現(xiàn)DOR早期病態(tài)，則考慮隱匿期POI高度疑似對(duì)象；若實(shí)施卵巢刺激發(fā)生POR，則隱匿期POI臨床診斷成立[4-12,16,17,21,23-25,27,29]。

6 預(yù)防和控制

隱匿期POI臨床表型隱匿，早期評(píng)判手段和指標(biāo)缺乏，又未得到大眾關(guān)注。在當(dāng)下延遲生育的大背景下，一旦因受孕困難（發(fā)現(xiàn)卵巢儲(chǔ)備功能下降明顯）診斷時(shí)，多已錯(cuò)失隱匿期最佳助孕防控時(shí)機(jī)[1,7,12,13,15,19,24,43]。當(dāng)下的防控策略在于健康的生活方式，規(guī)避高危因素，早發(fā)現(xiàn)，早防控[10-13,15,16,18,21,24,30,43]。

相應(yīng)隱匿期POI高危因素的規(guī)避，重點(diǎn)推薦女性個(gè)體戒煙，維持合適體重，避免醫(yī)源性多胎妊娠，審慎實(shí)施累及卵巢的手術(shù)和放化療[10,11,13,15,43]。

相應(yīng)隱匿期POI病情的早發(fā)現(xiàn)，重點(diǎn)推薦女性個(gè)體相應(yīng)高危因素（如FMR1基因前突變攜帶者、＜40歲女性絕經(jīng)家族史、初潮早又沒(méi)有生育等）的排查和卵巢功能的定期評(píng)估[8,10-13,24,30,38,43]；對(duì)不孕癥、早絕經(jīng)家族史患者或自身免疫性疾病患者，要考慮隱匿期POI共患，并常規(guī)進(jìn)行相應(yīng)（醫(yī)源性、遺傳性或非遺傳性）病因的排查，以早期發(fā)現(xiàn)POI病情，及時(shí)防控[8,10-13,15,24,30,38,43]。

對(duì)有生育計(jì)劃個(gè)體的隱匿期POI病情早防控，重點(diǎn)推薦及時(shí)按需的“盡早生育”提醒和必要時(shí)的助孕以及生育力保護(hù)服務(wù)[10-13,15,16,24,30]。相應(yīng)必要時(shí)的助孕服務(wù)包括按需的助孕指導(dǎo)及輔助生殖技術(shù)服務(wù)等[15,16,19,22,30,45]。已有研究報(bào)告，與高齡（≥35～38歲）DOR患者相比，年輕DOR/POI患者的優(yōu)質(zhì)胚胎多，助孕成功率高，流產(chǎn)率也低[20,46]。對(duì)（隱匿期）POI患者助孕妊娠成功率可高達(dá)38.6%，妊娠平均年齡在30歲[19,20,45]。相應(yīng)必要時(shí)的生育力保護(hù)服務(wù)主要針對(duì)未婚女性或當(dāng)下沒(méi)有生育計(jì)劃的已婚女性，在其推遲婚育、有POI家族史或接受有損卵巢功能的醫(yī)學(xué)干預(yù)等POI高風(fēng)險(xiǎn)情形時(shí)，提供的生殖保健服務(wù)；包括針對(duì)已婚婦女的體外受精-胚胎冷凍服務(wù)和針對(duì)未婚女性的卵子或卵巢組織冷凍服務(wù)等，以保障這些女性今后還有生育的能力和機(jī)會(huì)[10,11,13,15,16,30,45]。

對(duì)已無(wú)生育計(jì)劃的隱匿期POI個(gè)體，重點(diǎn)實(shí)施針對(duì)卵巢內(nèi)分泌功能不全的激素補(bǔ)充治療；盡早啟動(dòng)，并持續(xù)至所在人群女性的自然絕經(jīng)年齡，以防控（隱匿期）POI對(duì)機(jī)體的遠(yuǎn)期健康危害[10,11,13,15,16,43]。治療期間還要采取可靠避孕措施，避免可能的意外妊娠[10,15]。對(duì)不愿激素補(bǔ)充治療或有禁忌證患者，還可采用非激素手段，如植物類雌激素、中醫(yī)藥辯證施治等[15,16]。

針對(duì)隱匿期POI個(gè)體的健康干預(yù)，不僅包括上述特別針對(duì)卵巢生殖和內(nèi)分泌功能不全的健康干預(yù)，還要提供其它身心問(wèn)題的健康服務(wù)；如針對(duì)心理健康問(wèn)題的精神支持、針對(duì)（自身免疫性甲狀腺/腎上腺功能低下、FMR1基因前突變等）其它伴隨病態(tài)和（骨質(zhì)疏松/骨折、心腦血管病事件、神經(jīng)功能相關(guān)問(wèn)題、泌尿生殖系統(tǒng)問(wèn)題、壽命和生命質(zhì)量問(wèn)題等）類圍絕經(jīng)期和絕經(jīng)后老年病態(tài)（提前/加速）風(fēng)險(xiǎn)的專項(xiàng)防控處理[1,7,9,10,12,13,15,16,24]。

7 總結(jié)與展望

隱匿期POI是非自然的（隨年齡變化的）卵巢功能減退狀態(tài)。當(dāng)下日趨明顯的“環(huán)境污染、生活壓力、生育延遲及接受必要的醫(yī)源性干預(yù)個(gè)體生存期延長(zhǎng)等”女性群體生存狀態(tài)，使得隱匿期POI健康問(wèn)題日顯突出。隱匿期POI在育齡婦女較高的發(fā)生率、有一定的自然妊娠機(jī)會(huì)以及對(duì)女性生殖及生命健康的遠(yuǎn)期負(fù)面影響，相應(yīng)早期篩查和及時(shí)防控已成為當(dāng)下需要關(guān)注的重大生殖健康問(wèn)題、機(jī)遇和挑戰(zhàn)。相關(guān)科普宣教和健康指導(dǎo)，以及相應(yīng)高危對(duì)象篩查（如生育力預(yù)警指標(biāo)）與防控方案（如生育力保護(hù)新技術(shù)）研發(fā)等，有望改善該病態(tài)對(duì)生殖健康的負(fù)面影響，促進(jìn)人類整體健康和可持續(xù)發(fā)展。