硫化氫對糖尿病血管并發(fā)癥的保護(hù)作用的研究進(jìn)展

侯廣玉，呂海燕，曲暢，解勇，趙珈華，陳君，符禹玄，趙富生

（黑龍江省牡丹江市牡丹江醫(yī)學(xué)院，黑龍江 牡丹江 157011）

0 引言

H2S作為繼一氧化碳(carbon monoxide，CO)和一氧化氮（nitric oxide，NO）之后的第三種新型氣體信號分子，在機體組織中具有多種保護(hù)性作用，已有多項研究發(fā)現(xiàn)H2S發(fā)揮抗炎癥、抗氧化應(yīng)激調(diào)節(jié)血壓、舒張血管等作用[1]。此外，H2S對神經(jīng)系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、循環(huán)系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)等多種慢性疾病具有重要的調(diào)節(jié)作用。DM作為繼心血管疾病和腫瘤之后的第三大非傳染性慢性疾病，DM及其并發(fā)癥嚴(yán)重影響糖尿病患者的生活質(zhì)量和治療預(yù)后，嚴(yán)重危害人類健康。研究表明，H2S通過調(diào)節(jié)抗炎和抗氧化作用，改善機體微循環(huán)，進(jìn)而促進(jìn)組織損傷修復(fù)[2-3]。本文主要就 H2S在糖尿病及其血管并發(fā)癥中的保護(hù)作用及機制進(jìn)行闡述。

1 糖尿病及血管并發(fā)癥

DM是一種年齡相關(guān)性疾病，發(fā)病機理復(fù)雜，其主要特點是β細(xì)胞功能障礙引起的慢性高血糖和胰島素抵抗，從而增加心血管疾病的風(fēng)險。根據(jù)胰島素絕對缺乏或相對缺乏的程度，DM可分為1型糖尿病和2型糖尿病，其中2型糖尿病占發(fā)病的絕大多數(shù)病例[4]。根據(jù)國家統(tǒng)計局在2020年進(jìn)行的第七次全國性人口普查結(jié)果顯示[5-7]，我國老年人口（≥60歲）占總?cè)丝诘?8.7%（約2.604億），其中約30%的老年人罹患DM且T2DM占95%以上。據(jù)世界衛(wèi)生組織(WHO)預(yù)計，全球?qū)⒓s有4.22億人患T2DM，特別是在低收入和中等收入國家[8]；到2025年全球DM患者人數(shù)可能上升到3億[9]。

近年來DM發(fā)病率和死亡率呈不斷上升趨勢，成為備受世界醫(yī)學(xué)專家關(guān)注的公共健康疾病之一。DM并發(fā)癥包括急性并發(fā)癥和慢性并發(fā)癥，諸多繼發(fā)并發(fā)癥中癥狀最為突出的是DM血管并發(fā)癥，主要包括以糖尿病性視網(wǎng)膜病變、神經(jīng)病變、糖尿病腎病為主要病變的微血管病變和以腦血管疾病、冠狀動脈、周圍動脈病為主要病變的大血管病變[10-11]。糖尿病性神經(jīng)病是一種綜合征，早期主要表現(xiàn)為感覺障礙，主要臨床表現(xiàn)為呈對稱性肢體疼痛和或感覺異常，疾病晚期可出現(xiàn)下肢潰瘍和糖尿病足（diabetic Foot， DF）。DM神經(jīng)病變會累及中樞及周圍的運動、感覺和自主神經(jīng)[12]，最常見并發(fā)癥是周圍神經(jīng)病變，患者會出現(xiàn)痛覺過敏的臨床表現(xiàn)，多有自發(fā)性疼痛和異常性疼痛。

研究發(fā)現(xiàn)，DM患者血漿中的H2S水平明顯低于正常健康人群[13]。動物實驗也證實，無論是1型和2型糖尿病小鼠，還是糖尿病大鼠，H2S水平均明顯低于正常水平[14]。由此可見，新型氣體信號分子H2S在葡萄糖代謝穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)中擔(dān)任著重要角色，H2S也許在胰島素抵抗的發(fā)生和發(fā)展中同樣占據(jù)重要地位。

2 H2S概述

H2S是一種無色、水溶性、可燃?xì)怏w，具有典型的臭雞蛋味。它易溶于水和脂質(zhì)，因此很容易穿過細(xì)胞膜[15-16]。H2S在哺乳動物組織中的形成包括內(nèi)源性酶途徑、非酶途徑和細(xì)胞內(nèi)儲存釋放。哺乳動物體內(nèi)的H2S主要是由L型半胱氨酸和同型半胱氨酸經(jīng)胱氨酸β合成酶（cystathi-onine-β-synthetase，CBS）和胱硫醚-γ-裂解酶（cysta-thionine-γ-lyase， CSE）催化生成[17]，內(nèi)源性H2S產(chǎn)生過程見圖1。

圖1 內(nèi)源性H2S生產(chǎn)過程

H2S長期以來被認(rèn)為是一種有毒氣體，然而科學(xué)家在1989年發(fā)現(xiàn)大鼠和人大腦中存在內(nèi)源性H2S，開啟了H2S生理功能的研究[18]。內(nèi)源性H2S由多個系統(tǒng)合成，在大腦、心血管系統(tǒng)、肝臟和腎臟中發(fā)生率最高，目前研究表明，幾乎每一個哺乳動物組織細(xì)胞都能產(chǎn)生一定數(shù)量的H2S。生理條件下大鼠腦組織H2S濃度為50～160μmoL/L，人體血液中含H2S10～100μmoL/L。H2S與CO、NO被認(rèn)為是第三種氣體變送器[17]，并發(fā)揮著多種細(xì)胞生物學(xué)效應(yīng)[19]。H2S具有多種生物學(xué)功能，例如調(diào)節(jié)炎癥、氧化應(yīng)激、血管生成和細(xì)胞增殖和凋亡[20-23]。越來越多的研究表明，H2S能夠影響糖尿病及其急、慢性并發(fā)癥的發(fā)生發(fā)展。目前，糖尿病創(chuàng)面延遲愈合的確切機制尚不完全清楚，但可能與持續(xù)炎癥、過度氧化應(yīng)激和血管生成受損有關(guān)，因此H2S可能加快促進(jìn)糖尿病創(chuàng)面愈合。

3 H2S與糖尿病

H2S作為一種小的親脂分子，能夠快速穿過細(xì)胞膜，在哺乳動物中普遍存在生物合成[8]。CBS和CSE在哺乳動物組織和細(xì)胞中分布廣泛，前者主要存分布于神經(jīng)系統(tǒng)，后者主要在外周系統(tǒng)，尤其是肝、腎及心血管系統(tǒng)[24]。H2S或H2S合成酶表達(dá)水平的改變可能參與神經(jīng)系統(tǒng)、炎癥、細(xì)胞凋亡、血管功能、能量代謝和生物發(fā)生、肥胖和衰老等許多病理生理過程的發(fā)病[25]。

如圖2所示，H2S對機體糖代謝存在不同水平多重影響[8]。H2S合成酶的表達(dá)和H2S產(chǎn)量在糖尿病條件下也降低，與正常人相比，T1DM患者外周血單個核細(xì)胞中CSE蛋白的表達(dá)和活性顯著降低。H2S合成酶均表達(dá)于血管壁，包括內(nèi)皮細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞和血管周圍脂肪組織。H2S參與調(diào)節(jié)血管張力、平滑肌細(xì)胞增殖和凋亡、巨噬細(xì)胞攝取脂蛋白和局部血管炎癥反應(yīng)。有研究證明，肥胖患者、DM患者循環(huán)和組織中的H2S水平明顯降低[26]。在對H2S生成相關(guān)酶的研究中發(fā)現(xiàn)，STZ誘導(dǎo)的1型DM大鼠模型中，肝臟中CSE 蛋白表達(dá)水平和活性顯著下降[27]。STZ誘導(dǎo)的DM視網(wǎng)膜病變大鼠模型中，H2S預(yù)處理組降低了氧化應(yīng)激和抑制了炎癥，從而減輕了糖尿病視網(wǎng)膜病變[28]。Guangdong課題組發(fā)現(xiàn)，CSE敲除小鼠表現(xiàn)出STZ誘導(dǎo)的糖尿病的延遲發(fā)作和β細(xì)胞凋亡的減少，STZ可上調(diào)胰腺H2S生成。蘆丁是一種含H2S的中藥提取物，通過增強Nrf2和HO-1的表達(dá)，對DM神經(jīng)病變具有重要的保護(hù)作用[29]。Yang等[30]利用糖尿病CSE基因敲除小鼠模型證實了H2S參與DM發(fā)生發(fā)展，證實CSE /H2S系統(tǒng)與DM及其急、慢并發(fā)癥的發(fā)生發(fā)展緊密相關(guān)。

圖2 H2S調(diào)節(jié)“葡萄糖-胰島素系統(tǒng)”

4 H2S與糖尿病血管并發(fā)癥

DM是一種慢性代謝性疾病，DM患者隨著病程的不斷進(jìn)展，會出現(xiàn)多種不可逆的急、慢性并發(fā)癥，病情日益加重，糖尿病患者的壽命和生活質(zhì)量均受到不可逆損害。DM病人繼發(fā)心血管疾病的風(fēng)險遠(yuǎn)高于非DM病人，大約高2～4倍。糖尿病血管并發(fā)癥病變累及全身各大小血管，其中DM神經(jīng)病變可累及大腦中樞和周圍的感覺中樞、運動中樞和其他自主神經(jīng)，晚期可出現(xiàn)下肢的潰瘍和 DF[31]。高糖狀態(tài)下末梢血供減少，長期糖代謝紊亂致血液成高凝狀態(tài)，導(dǎo)致微血栓形成而堵塞血管，引起足潰瘍。原發(fā)性病變使?jié)兠骐y以愈合，增加局部感染的機會，進(jìn)一步破壞深部組織，嚴(yán)重可導(dǎo)致患者截肢。研究表明，H2S能加速胃潰瘍和皮膚燒傷創(chuàng)面愈合[32-33]，局部應(yīng)用H2S可促進(jìn)野生型大鼠燒傷創(chuàng)面的愈合，CSE基因敲除可延遲小鼠的愈合[32]。研究發(fā)現(xiàn)，硫化氫也可通過抑制ROS生成，調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)、基質(zhì)金屬蛋白酶等表達(dá)，促進(jìn)DM創(chuàng)面愈合[34-36]。

H2S通過調(diào)節(jié)實驗?zāi)Ｐ蛣?chuàng)面中各種細(xì)胞因子的水平，為創(chuàng)面愈合提供充足的營養(yǎng)支持，從而促進(jìn)創(chuàng)面新生血管的形成。研究表明H2S能上調(diào)血管內(nèi)皮生長因子水平，促進(jìn)肉芽組織的形成，促使STZ誘導(dǎo)的DM小鼠創(chuàng)面愈合[37]；Wang 等[38]研究發(fā)現(xiàn)，H2S能夠上調(diào)血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子及細(xì)胞間黏附分子的水平，改善創(chuàng)面局部炎癥微環(huán)境，促進(jìn)DM大鼠模型創(chuàng)面愈合。趙蕙琛等[34]發(fā)現(xiàn)，ob/ob小鼠糖尿病模型創(chuàng)面肉芽組織中H2S含量明顯降低，提示DM創(chuàng)面H2S的產(chǎn)生受到損害。Nguyen等[39]研究發(fā)現(xiàn)，活性基質(zhì)金屬蛋白酶-9上調(diào)是糖尿病足潰瘍病的首要原因，活性基質(zhì)金屬蛋白酶- 8參與促進(jìn)糖尿病小鼠的傷口修復(fù)。

在心血管系統(tǒng)中，平滑肌細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞和心肌細(xì)胞都檢測到了H2S的形成，H2S被認(rèn)為是內(nèi)皮細(xì)胞炎癥及其相關(guān)內(nèi)皮功能障礙的新指標(biāo)。高糖處理后血管內(nèi)皮細(xì)胞中CSE表達(dá)降低，提示H2S可能參與調(diào)節(jié)糖尿病患者的內(nèi)皮功能H2S可能通過減輕炎癥促進(jìn)ob/ob小鼠中糖尿病創(chuàng)面愈合[40]。在DM模型中，外源性H2S預(yù)處理可抑制因高糖暴露導(dǎo)致的內(nèi)皮細(xì)胞ROS生成和凋亡，恢復(fù)超氧化物歧化酶活性，抑制高血糖誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞凋亡[41]。李寧等[42]研究發(fā)現(xiàn)，高糖和棕櫚酸鹽都能抑制大鼠主動脈內(nèi)皮細(xì)胞CSE的表達(dá)和H2S的產(chǎn)生，而外源性H2S可通過促進(jìn)線粒體吞噬，抑制氧化應(yīng)激抑制高糖和棕櫚酸導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞損傷。

5 總結(jié)與展望

越來越多的研究證據(jù)表明，H2S能夠在糖尿病及其血管并發(fā)癥中發(fā)揮重要的調(diào)節(jié)作用，提示H2S在DM臨床管理、預(yù)防以及與高血糖相關(guān)的大血管和微血管并發(fā)癥方面具有極其廣闊的應(yīng)用前景。隨著學(xué)者對H2S和新型H2S供體更加深入的研究和開發(fā)，相信H2S將為DM的防治提供新的治療策略與思路，為后期開發(fā)相關(guān)藥物和臨床治療手段提供理論基礎(chǔ)。盡管H2S在多種模型和組織中進(jìn)行了研究，但H2S尚未應(yīng)用于臨床實踐，其使用劑量、濃度和頻率需大量實驗研究才能證明其有效性與安全性，其在人體器官中的潛在作用機制還有待臨床試驗進(jìn)一步探索，相信H2S將為DM的防治開辟新的篇章。