肢體缺血后處理聯(lián)合阿替普酶對(duì)超早期腦梗死的保護(hù)作用及其機(jī)制研究

糜 萍，時(shí)雅輝，張立超，劉 昶，韓汝錦

（廣東同江醫(yī)院，廣東 佛山 528300）

腦梗死的發(fā)病率高、致殘率高、致死率高、復(fù)發(fā)率高，患者預(yù)后較差。有效的早期干預(yù)可提高患者救治的成功率及生存質(zhì)量[1]。理論上，靜脈溶栓理應(yīng)成為超急性期腦梗死的最佳治療方案，但結(jié)果并沒(méi)有人們預(yù)期的那么好，部分患者溶栓后出現(xiàn)病情加重或出現(xiàn)新發(fā)的神經(jīng)功能缺損，這可能與缺血再灌注損傷或動(dòng)脈再閉塞有關(guān)[2]。肢體缺血后處理（Reomte Limb Ischemia post conditioning, RIPostC）具有神經(jīng)保護(hù)作用[3]。RIPostC 是指在心、腦、腎臟等對(duì)缺血較為敏感的靶器官發(fā)生缺血時(shí)，在再灌注早期階段對(duì)遠(yuǎn)端肢體進(jìn)行反復(fù)數(shù)次的、短暫的缺血和再灌注處理[4]，使得靶器官對(duì)較長(zhǎng)時(shí)間的致命性缺血產(chǎn)生耐受性，減輕再灌注損傷。此療法是通過(guò)誘導(dǎo)產(chǎn)生內(nèi)源性保護(hù)物質(zhì)而發(fā)揮腦保護(hù)作用的一種簡(jiǎn)單易操作、安全有效且無(wú)創(chuàng)的治療方法[5]。國(guó)內(nèi)外的許多基礎(chǔ)和臨床試驗(yàn)已經(jīng)證實(shí)了RIPostC 具有保護(hù)神經(jīng)的作用[6]。在本文中，筆者主要是探討肢體缺血后處理聯(lián)合阿替普酶對(duì)超早期腦梗死的保護(hù)作用及其機(jī)制。

1 資料和方法

1.1 一般資料

選取2021 年1 月至2022 年3 月廣東同江醫(yī)院收治的36 例超早期腦梗死患者作為研究對(duì)象。將其隨機(jī)分為聯(lián)合治療組（18 例）和阿替普酶靜脈溶栓組（18 例），聯(lián)合治療組：10 例男性，8 例女性，年齡55 ～79 歲；阿替普酶靜脈溶栓組：8 例男性，10 例女性，年齡54 ～78 歲。兩組的性別、年齡相比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

1.1.1 納入條件 1）患者及其家屬在知情書上簽名；2）患者意識(shí)清楚，能夠同醫(yī)護(hù)人員正常的交談；3）患者沒(méi)有其他重要身體器官的嚴(yán)重疾??；4）患者已經(jīng)成年（年齡大于18 歲）；5）患者無(wú)特別嚴(yán)重的精神疾病，無(wú)特別嚴(yán)重的惡性腫瘤。

1.1.2 排除條件 1）患者有無(wú)法治愈的精神疾病；2）患者本人或者患者家屬拒絕在知情書上簽名；3）患者的惡性腫瘤已經(jīng)擴(kuò)散，屬于癌癥晚期；4）患者語(yǔ)無(wú)倫次，無(wú)法同醫(yī)護(hù)人員正常的交談；5）患者未成年。

1.2 治療方法

聯(lián)合治療組：接診到病人后初步判斷為腦梗死，立即給予短暫性肢體缺血后處理，即對(duì)非患側(cè)上肢進(jìn)行三個(gè)循環(huán)的血流閉塞5min 后再灌注5min。將血壓計(jì)上的無(wú)創(chuàng)血壓袖帶環(huán)扎于非患側(cè)上肢肱動(dòng)脈搏動(dòng)處，持續(xù)充氣，使血壓比基礎(chǔ)值增高25mmHg，維持5min 后放氣，然后間隔5min。以此為一個(gè)循環(huán)，共進(jìn)行3 個(gè)循環(huán)。入院后經(jīng)腦MRI 及相關(guān)實(shí)驗(yàn)室篩查后給予靜脈溶栓。阿替普酶靜脈溶栓劑量為0.9mg/kg（最大劑量為90mg），以總劑量的10% 緩慢靜脈推注1 min，剩余90% 經(jīng)靜脈微量泵勻速泵入，持續(xù)1 h。阿替普酶靜脈溶栓組：接診后經(jīng)腦MRI 及相關(guān)實(shí)驗(yàn)室篩查后給予靜脈溶栓，方法同上。兩組患者均參照《中國(guó)急性缺血性腦卒中診治指南2018》進(jìn)行基礎(chǔ)治療，包括改善循環(huán)、清除自由基、控制血糖、血壓、血脂、營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)及維持水電解質(zhì)平衡等對(duì)癥治療，溶栓24 小時(shí)復(fù)查無(wú)出血患者給予拜阿司匹靈抗血小板聚集，同時(shí)密切觀察和記錄患者的血常規(guī)、凝血時(shí)間、肝腎功能、電解質(zhì)等指標(biāo)。

1.3 觀察指標(biāo)

1）在患者入院時(shí)、病程14 d 和病程3 個(gè)月時(shí)分別應(yīng)用NIHSS 評(píng)分法、mRS 評(píng)分法評(píng)估其神經(jīng)功能；2）在患者入院時(shí)、病程14 d 和病程3 個(gè)月時(shí)分別應(yīng)用MMSE 量表、MOCA 量表、畫鐘試驗(yàn)、積木試驗(yàn)評(píng)估其認(rèn)知功能；3）在患者入院時(shí)、病程14 d 和病程3 個(gè)月時(shí)應(yīng)用腦MRI 測(cè)量其梗死體積，用ASL 測(cè)量其腦灌注壓。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

本文中出現(xiàn)的全部數(shù)據(jù)均用SPSS20.0 軟件進(jìn)行分析，計(jì)量資料用均數(shù)± 標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料用百分比（%）表示，采用χ2 檢驗(yàn)。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 NIHSS 評(píng)分和mRS 評(píng)分

兩組入院時(shí)的NIHSS 評(píng)分和mRS 評(píng)分相比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。聯(lián)合治療組病程14 d和病程3 個(gè)月時(shí)的NIHSS 評(píng)分均比阿替普酶靜脈溶栓組低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。聯(lián)合治療組病程14 d 和病程3 個(gè)月時(shí)的mRS 評(píng)分均比阿替普酶靜脈溶栓組高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。詳見(jiàn)表1。

表1 兩組NIHSS 評(píng)分和mRS 評(píng)分的對(duì)比（分，± s ）

表1 兩組NIHSS 評(píng)分和mRS 評(píng)分的對(duì)比（分，± s ）

分組 例數(shù) NIHSS 評(píng)分 mRS 評(píng)分入院時(shí) 病程14 d 時(shí) 病程3 個(gè)月時(shí) 入院時(shí) 病程14 d 時(shí) 病程3 個(gè)月時(shí)聯(lián)合治療組 18 14.72±2.31 4.66±1.31 2.11±2.21 14.12±8.51 22.14±7.66 63.47±14.22阿替普酶靜脈溶栓組 18 13.98±1.33 9.93±3.67 7.21±4.23 13.08±8.41 15.21±3.45 49.34±13.24 P 值 0.73 0.0046 0.0034 0.69 0.0031 0.0014

2.2 MMSE 量表的評(píng)分和MOCA 量表的評(píng)分

兩組入院時(shí)的MMSE 量表評(píng)分和MOCA 量表評(píng)分相比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。聯(lián)合治療組病程14 d 和病程3 個(gè)月時(shí)的MMSE 量表評(píng)分和MOCA 量表評(píng)分均比阿替普酶靜脈溶栓組低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。詳見(jiàn)表2。

表2 兩組MMSE 量表評(píng)分和MOCA 量表評(píng)分的對(duì)比（分，± s）

表2 兩組MMSE 量表評(píng)分和MOCA 量表評(píng)分的對(duì)比（分，± s）

分組 例數(shù) MMSE 量表評(píng)分 MOCA 量表評(píng)分入院時(shí) 病程14 d 時(shí) 病程3 個(gè)月時(shí) 入院時(shí) 病程14 d 時(shí) 病程3 個(gè)月時(shí)聯(lián)合治療組 18 27.48±3.43 18.73±4.07 17.52±3.91 25.36±2.91 17.66±4.21 16.46±4.12阿替普酶靜脈溶栓組 18 27.53±3.02 25.77±3.11 24.05±2.41 25.42±2.94 24.41±2.92 23.42±2.61

2.3 畫鐘試驗(yàn)的評(píng)分和積木試驗(yàn)的評(píng)分

兩組入院時(shí)的畫鐘試驗(yàn)評(píng)分和積木試驗(yàn)評(píng)分相比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。聯(lián)合治療組病程14 d 和病程3 個(gè)月時(shí)的畫鐘試驗(yàn)評(píng)分和積木試驗(yàn)評(píng)分均比阿替普酶靜脈溶栓組低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。詳見(jiàn)表3。

表3 兩組畫鐘試驗(yàn)評(píng)分和積木試驗(yàn)評(píng)分的對(duì)比（分，± s）

表3 兩組畫鐘試驗(yàn)評(píng)分和積木試驗(yàn)評(píng)分的對(duì)比（分，± s）

分組 例數(shù) 畫鐘試驗(yàn)評(píng)分 積木試驗(yàn)評(píng)分入院時(shí) 病程14 d 時(shí) 病程3 個(gè)月時(shí) 入院時(shí) 病程14 d 時(shí) 病程3 個(gè)月時(shí)聯(lián)合治療組 18 8.14±1.02 7.04±1.91 6.75±1.68 15.01±5.11 13.12±5.13 12.11±4.02阿替普酶靜脈溶栓組 18 8.16±1.05 8.01±1.01 7.89±1.04 15.03±5.12 14.08±4.78 13.67±4.12

2.4 梗死體積和腦灌注壓

兩組入院時(shí)的梗死體積和腦灌注壓相比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。聯(lián)合治療組病程14 d 和病程3 個(gè)月時(shí)的梗死體積和腦灌注壓均比阿替普酶靜脈溶栓組小，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。詳見(jiàn)表4。

表4 兩組梗死體積和腦灌注壓的對(duì)比（± s）

表4 兩組梗死體積和腦灌注壓的對(duì)比（± s）

分組 例數(shù) 梗死體積（mL） 腦灌注壓（mmHg）入院時(shí) 病程14 d 時(shí) 病程3 個(gè)月時(shí) 入院時(shí) 病程14 d 時(shí) 病程3 個(gè)月時(shí)聯(lián)合治療組 18 10.61±6.53 9.01±6.91 3.46±2.91 996.4±168.7 601.1±143.2 322.2±104.1阿替普酶靜脈溶栓組 18 10.62±6.54 10.23±6.01 9.03±6.84 996.6±168.8 854.3±142.4 642.2±102.5

3 討論

腦梗死是指患者出現(xiàn)局限性腦組織缺血性壞死或軟化，導(dǎo)致腦部血液循環(huán)出現(xiàn)障礙以及組織缺血、缺氧，可危及患者的生命安全。此病的治療方法以溶栓治療和卒中單元治療為主[7-8]。有研究指出，腦梗死的發(fā)病原因?yàn)椋捍髣?dòng)脈粥樣硬化、心源性栓塞、小動(dòng)脈閉塞[9]。此病沒(méi)有特定的早期癥狀，癥狀會(huì)因患者梗死部位、面積，阻塞血管等因素的不同而不同。部分患者發(fā)病前可出現(xiàn)陣發(fā)性運(yùn)動(dòng)功能障礙、身體不同部位的感覺(jué)麻木、頭暈等情況[10]。發(fā)病6 h 內(nèi)的腦梗死屬于超早期腦梗死，此時(shí)閉塞血管所支配的腦組織還存在缺血半暗帶，這一部分腦組織還沒(méi)有壞死，此時(shí)用藥物溶栓來(lái)開通血管，恢復(fù)血供，可以讓這一部分腦組織恢復(fù)正常[11]。本研究的結(jié)果顯示，兩組入院時(shí)的NIHSS 評(píng)分和mRS 評(píng)分相比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。聯(lián)合治療組病程14 d 和病程3 個(gè)月時(shí)的NIHSS 評(píng)分均比阿替普酶靜脈溶栓組低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。聯(lián)合治療組病程14 d 和病程3 個(gè)月時(shí)的mRS 評(píng)分均比阿替普酶靜脈溶栓組高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。這表明，肢體缺血后處理聯(lián)合阿替普酶治療超早期腦梗死可有效改善患者的神經(jīng)功能。兩組入院時(shí)的MMSE 量表評(píng)分和MOCA 量表評(píng)分相比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。聯(lián)合治療組病程14 d 和病程3 個(gè)月時(shí)的MMSE 量表評(píng)分和MOCA 量表評(píng)分均比阿替普酶靜脈溶栓組低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。兩組入院時(shí)的畫鐘試驗(yàn)評(píng)分和積木試驗(yàn)評(píng)分相比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。聯(lián)合治療組病程14 d 和病程3 個(gè)月時(shí)的畫鐘試驗(yàn)評(píng)分和積木試驗(yàn)評(píng)分均比阿替普酶靜脈溶栓組低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。這表明，肢體缺血后處理聯(lián)合阿替普酶治療超早期腦梗死可有效改善患者的認(rèn)知功能。兩組入院時(shí)的梗死體積和腦灌注壓相比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。聯(lián)合治療組病程14 d 和病程3 個(gè)月時(shí)的梗死體積和腦灌注壓均比阿替普酶靜脈溶栓組小，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。這表明，肢體缺血后處理聯(lián)合阿替普酶治療超早期腦梗死可有效改善患者的梗死體積和腦灌注壓。有研究指出，肢體缺血后處理是一種簡(jiǎn)單易操作、安全、可行、患者耐受性好、費(fèi)用低的治療方法。在臨床上, 只需通過(guò)血壓計(jì)袖帶捆綁充氣加壓造成遠(yuǎn)端肢體缺血，就可以獲得對(duì)大腦和心臟等重要器官的保護(hù)作用。筆者的前期研究發(fā)現(xiàn)，氧糖剝奪后處理可以減少大腦皮層神經(jīng)元細(xì)胞的凋亡；對(duì)發(fā)病72 h 內(nèi)未溶栓的急性腦梗死患者進(jìn)行短暫性肢體缺血后處理可提高其臨床療效，減小梗死體積，增加腦灌注；肢體缺血后處理可改善腦梗死后認(rèn)知功能障礙，具有很好的安全性、可行性和患者耐受性。

綜上所述，肢體缺血后處理聯(lián)合阿替普酶治療超早期腦梗死的療效較為理想，可有效改善患者的神經(jīng)功能及認(rèn)知功能，減小其梗死體積和腦灌注壓。此法值得在臨床上推廣應(yīng)用。