中國(guó)大陸慢性皮膚黏膜念珠菌病回顧性分析(1980—2020年)

駱明芬 黃歡 李倩 劉紅芳 席麗艷

(南方醫(yī)科大學(xué)皮膚病醫(yī)院皮膚科，廣州 510091)

慢性皮膚黏膜念珠菌病(chronic mucocutaneous candidiasis, CMC)是一組細(xì)胞免疫缺陷病，其臨床表現(xiàn)多樣，特征為持續(xù)或反復(fù)指甲、皮膚、黏膜念珠菌屬感染(大部分為白念珠菌)，可分為孤立型(CMC disease,CMCD)和綜合征型(syndromic CMC,SCMC)。CMCD或ICMC(isolated form of CMC)代表孤立的CMC感染，不具有其他感染或自身免疫征象。SCMC除對(duì)念珠菌屬的免疫缺陷外，還有自身免疫性表現(xiàn)，最常見于內(nèi)分泌系統(tǒng)[1]。

本文回顧性分析了1980-2020年國(guó)內(nèi)文獻(xiàn)報(bào)道的CMC病例，總結(jié)與探討中國(guó)大陸CMC的病因、流行病學(xué)、臨床特征及診療情況，加深臨床醫(yī)師對(duì)該病的認(rèn)識(shí)。

1 資料與方法

1.1 病例選擇

在CNKI、維普、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)、PubMed數(shù)據(jù)庫(kù)中檢索，檢索時(shí)間為1980—2020年，中文關(guān)鍵詞為“慢性皮膚黏膜念珠菌病”、英文關(guān)鍵詞為“chronic mucocutaneous candidiasis”，共查閱到含CMC病例的文獻(xiàn)24篇，例數(shù)61例。納入標(biāo)準(zhǔn)：含慢性皮膚黏膜念珠菌病例詳細(xì)資料(包括發(fā)病年齡、性別、臨床表現(xiàn))的論文。

1.2 方法

采用文獻(xiàn)計(jì)量法的方法，整理文獻(xiàn)中所載病例的年齡、性別、發(fā)病部位、病理、伴隨自身免疫表現(xiàn)、合并感染、實(shí)驗(yàn)室檢查、治療和轉(zhuǎn)歸等信息，分析CMC病因、流行病學(xué)、臨床特征及診療情況。

2 結(jié) 果

文獻(xiàn)篩選共獲得CMC文獻(xiàn)24篇，61例患者。

2.1 一般資料

所有61例CMC病例特征見表1。發(fā)病年齡最早者在嬰兒早期發(fā)病(<3月)[2-6]，發(fā)病年齡最晚者為56.5歲發(fā)病[3]。平均發(fā)病年齡為3.38歲，發(fā)病中位數(shù)為0.83歲，<3個(gè)月～10歲發(fā)病者56例，約91.80%,僅有3例成年后發(fā)病患者[3]。男性39例，女性22例，男女比約為1.77∶1(見表1)。對(duì)其中23例STAT1 突變患者單獨(dú)分析，平均發(fā)病年齡為1.04歲，其中男性17例，女性6例，男女比2.83∶1。6例患者有明確家族史[3, 20]。

2.2 疾病特征

感染部位 皮膚、黏膜、甲的念珠菌感染，分別為57.38%、95.08%、63.93%(其中STAT1 突變患者對(duì)應(yīng)數(shù)據(jù)為78.26%、100.00%、73.91%)，其他部位可受累(胃腸道4例[2, 7-9]，泌尿系統(tǒng)4例[3-4, 10-11]，外陰3例[2, 12-13]，鼻部4例[2, 12-14]，鼓膜[11]、呼吸道[15]各1例)。16例報(bào)告了真菌鑒定結(jié)果，為白念珠菌(包含1例同時(shí)檢測(cè)到白念珠菌及光滑念珠菌[12])，其余未報(bào)告具體菌種鑒定結(jié)果。

合并其他感染 本文統(tǒng)計(jì)病例中表現(xiàn)為腹瀉3例[16]、中耳炎2例[17]、化膿性角膜炎1例[3]；檢測(cè)到的病原體中，包含病毒(水痘-帶狀皰疹病毒n=3[17-18]、巨細(xì)胞病毒n=2[17]、EB病毒n=1[17])、細(xì)菌(分枝桿菌n=2[17]、金葡菌合并鏈球菌n=1[17]、檸檬色葡萄球菌n=1[19])、真菌(隱球菌n=2[16-17]、紅色毛癬菌n=1[20])。46.03%合并各類呼吸道疾病(n=29)，包括支氣管擴(kuò)張、肺膿腫、肺炎等。

營(yíng)養(yǎng)、發(fā)育 發(fā)育差或營(yíng)養(yǎng)狀況差占22.22%[2-3, 7-9, 12, 14-16, 20, 22]。5例患者血清鐵/全血鐵/鐵蛋白數(shù)目降低(5/9例)[3, 7, 10, 18, 22]。

自身免疫 內(nèi)分泌異常(12/17例)：以甲狀腺功能異常最多見，包括甲減3例[5, 9, 15]、T3水平低2例[3, 10]、甲狀腺抗體陽(yáng)性2例[16]；糖尿病2例[3, 21]，其中1例為1型糖尿病[21]；甲狀旁腺功能減退2例[16-17]；腎上腺異常包括促腎上腺皮質(zhì)激素升高[18]及皮質(zhì)醇分泌減少[16]各1例。血液系統(tǒng)異常(7/14例)：貧血7例[3, 5, 10, 15, 17, 18, 22](其中溶血性貧血2例[17, 22]、外周血三系降低1例[5]、巨細(xì)胞性貧血1例[3]、Evans綜合征1例[15])。皮膚：脫發(fā)3例[9, 13, 23]、白癜風(fēng)1例[9]、魚鱗病樣皮膚改變2例[19-20]、反復(fù)濕疹14例[6]。其他自身免疫病：類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎1例[3]。

實(shí)驗(yàn)室檢查 免疫球蛋白含量異常(12/31例)，其中含IgG升高6例[3, 7, 10, 14, 18]、IgG降低2例[12, 17]、IgM降低3例[16, 24]、IgA降低4例[5, 12, 16]、IgA升高1例[3]。淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)異常(18/28例)：CD4+T細(xì)胞數(shù)目降低/CD8+T細(xì)胞數(shù)目升高/兩者比值降低11例[3, 7, 13, 16, 17, 21, 24]、NK細(xì)胞數(shù)目降低5例[16-18, 21-22]、Th17細(xì)胞數(shù)目降低2例[11, 15]。

2.3 病因診斷

2例患兒因喂養(yǎng)不當(dāng)導(dǎo)致嚴(yán)重營(yíng)養(yǎng)不良，考慮為繼發(fā)性CMC。61例患者中，37例行基因檢測(cè)(見表1)，其中23例檢測(cè)出信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄活化子1功能獲得性突變(STAT1 gain-of-function，STAT1 GOF)[5, 9, 11, 15-17, 22]，結(jié)構(gòu)域包括DBD(n=7)[9, 15, 17, 22]、CCD(n=4)[5, 9]、NTD(n=2)[11, 17]，常見的氨基酸改變：K388E(3例)[9, 17, 22]、T385M(2例)[17]、R274Q(2例)[9]、N89Y(2例)[11, 17]；14例檢測(cè)出STAT3基因突變[6]。

表1 中國(guó)大陸CMC患者的基因檢測(cè)

2.4 治療與預(yù)后

治療大多采用系統(tǒng)及外用抗真菌藥，以伊曲康唑、氟康唑最常用，兩性霉素B的療效較好，亦可輔以胸腺肽、轉(zhuǎn)移因子等，對(duì)營(yíng)養(yǎng)不良者予營(yíng)養(yǎng)支持，治療后大部分患者可有一定程度癥狀緩解，但甲病變多無(wú)明顯改善。1例患者因感染難治導(dǎo)致骨破壞進(jìn)而致殘[9]，6例患者最終死亡[2, 6, 16-17]，其中2例為STAT1 GOF突變患者[16-17]。死亡原因分別為嚴(yán)重(真菌)感染(n=2)[2, 17]、感染性休克[16]、腦膜腦炎導(dǎo)致顱內(nèi)高壓[6]、肺部感染后遺癥(n=2)[6]。

3 討 論

中國(guó)大陸CMC最常見的病因是STAT1 GOF，與既往文獻(xiàn)報(bào)道一致[25]。STAT1是干擾素信號(hào)通路的轉(zhuǎn)錄因子，STAT1 GOF突變導(dǎo)致先天免疫和獲得性免疫缺陷，包括T細(xì)胞受體多樣性受損、T細(xì)胞/記憶B細(xì)胞/NK細(xì)胞數(shù)量減少、IL-17A和干擾素-γ產(chǎn)生缺陷[26-27]。已報(bào)道突變位點(diǎn)多達(dá)105個(gè)，87.6%位于卷曲螺旋域(coiled-coil domain,CCD)及 DNA 結(jié)構(gòu)域(DNA-binding domain,DBD)，其中CCD占(52.6%)[1]。R274Q、A267V、T385M和R274W等熱點(diǎn)突變占41.6%[28]。田雯等[11]在2012年報(bào)道中國(guó)首例STAT1突變的CMC，突變?yōu)間.5280A>T。其他導(dǎo)致CMC的基因突變包括：STAT3 LOF、AIRE、CARD9、RORγC、DOCK8、TYK2、ZNF341、IL12、IL12β、IL12RβB、CD206等，導(dǎo)致多種免疫缺陷，共同點(diǎn)為大部分與Th17細(xì)胞分化或IL17細(xì)胞因子通路有關(guān)，提示Th17細(xì)胞對(duì)黏膜念珠菌屬寄生平衡狀態(tài)的維持作用。STAT3、DOCK8、TYK2、ZNF341突變可導(dǎo)致高IgE綜合癥，以濕疹、肺炎、皮膚膿腫和CMC為主要表現(xiàn)，中國(guó)大陸報(bào)道STAT3突變導(dǎo)致的CMC共14例[6]。CARD9患者存在多種抗真菌免疫缺陷的機(jī)制，除CMC外可能還有其他突出表現(xiàn)。AIRE突變?cè)贑MC中僅占20%～40%[28]，致病機(jī)制或?yàn)镮FNα-STAT1通路過(guò)表達(dá)[29]。除STAT1和STAT3突變外，其余突變暫未在中國(guó)大陸報(bào)道。

與一項(xiàng)納入了442例STAT1 GOF(其中410例CMC)的研究數(shù)據(jù)相比[1]，中國(guó)大陸患者總體平均發(fā)病年齡較高，甲感染率稍高，食道/生殖器區(qū)感染率低。若以其中23例STAT1 GOF與之比較，則二者平均發(fā)病年齡一致，中國(guó)大陸STAT1患者口腔、甲、皮膚感染率稍高，男女比遠(yuǎn)高于前者。既往文獻(xiàn)報(bào)道CMC可伴侵入性真菌、細(xì)菌、病毒、分枝桿菌感染[30-31]。中國(guó)大陸報(bào)道其他感染的比例較低、病原體種類較少。CMC伴自身免疫異常是另外一項(xiàng)突出表現(xiàn)，AIRE、STAT1 GOF、STST3 LOF等基因缺陷均可合并自身免疫異常，最常見于內(nèi)分泌系統(tǒng)。AIRE、STAT1 GOF突變分別最常合并甲狀旁腺功能減退(50%～100%)[32]、甲狀腺病變(22%)[30]。中國(guó)大陸患者以甲減最常見，全部來(lái)自STAT1 GOF患者[5, 9, 15]，未發(fā)現(xiàn)動(dòng)脈瘤、腫瘤、小腸結(jié)腸炎、自身免疫性肝炎等合并病變。CMC合并自身免疫異常的原因以及對(duì)應(yīng)的靶器官的機(jī)制，可能與干擾素刺激基因有關(guān)[33]，但尚未被完全闡明。

傳統(tǒng)三唑類抗真菌藥如伊曲康唑、氟康唑是CMC最常用的治療，大部分患者可取得一定療效，但該病易復(fù)發(fā)，長(zhǎng)期用藥需關(guān)注耐藥問(wèn)題。新一代三唑類藥物如伏立康唑等具有廣譜抗真菌作用[34]，在國(guó)內(nèi)外有用于CMC的個(gè)案報(bào)道。然而，傳統(tǒng)抗真菌藥不能改變患者對(duì)念珠菌屬的易感性。一些患者由于基因缺陷，存在自身免疫異常，治療上具有挑戰(zhàn)，現(xiàn)已提出對(duì)單基因突變患者的精準(zhǔn)治療。已有JAK抑制劑如巴瑞替尼、托法替尼用于STAT1 GOF的個(gè)案報(bào)道，但存在停藥后復(fù)發(fā)和嚴(yán)重真菌感染的風(fēng)險(xiǎn)，其最有效劑量、不良反應(yīng)等有待進(jìn)一步研究[35-37]。另有特異性HDAC(組蛋白去乙?；?抑制劑、重組人IL17A等處于體外細(xì)胞研究階段[38]。造血干細(xì)胞移植是可選治療手段之一[39]，但治療相關(guān)并發(fā)癥及死亡率較高。以上治療尚未在中國(guó)大陸見報(bào)道。

既往的CMC診斷大多依靠臨床醫(yī)生綜合臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)等判斷，無(wú)明確診斷標(biāo)準(zhǔn)，基因檢測(cè)有助于確診。但截止至2020年，中國(guó)大陸僅有STAT1和STAT3突變的報(bào)道，反映臨床醫(yī)生對(duì)該病及其基因缺陷的認(rèn)識(shí)仍有不足。上述患者僅有6例患者有明確家族史，提示多數(shù)患者為自發(fā)變異，建議對(duì)疑診患者進(jìn)行STAT1、STAT3等基因的一代測(cè)序或行全外顯子測(cè)序?？傮w而言，CMC不僅累及皮膚、黏膜系統(tǒng)，還可伴發(fā)多器官、系統(tǒng)異常，表現(xiàn)為免疫缺陷與自身免疫并存，目前針對(duì)單基因突變的精準(zhǔn)治療方案如JAK抑制劑需要更多的臨床支持。本文的回顧性分析有一定局限性，中國(guó)大陸并非所有患者均接受基因測(cè)序。此外，不同的臨床醫(yī)生對(duì)患者進(jìn)行評(píng)估和治療，導(dǎo)致臨床描述及相關(guān)檢查不完整，在今后的臨床工作中需進(jìn)一步加強(qiáng)。