胚胎發(fā)育不良性神經(jīng)上皮腫瘤伴發(fā)癲癇的影響因素研究

楊 帆 丁成赟 張星虎

1.中國康復(fù)研究中心北京博愛醫(yī)院綜合康復(fù)科，北京 100068；2.深圳市龍華區(qū)平安醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，廣東深圳 518110；3.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，北京 100050

胚胎發(fā)育不良性神經(jīng)上皮腫瘤（dysembryoplastic neuroepithelial tumor，DNET）好發(fā)于兒童及青少年，1988 年由法國病理學(xué)家Daumas–Duport 等首次報道，其最常見的起病形式是癲癇發(fā)作，2016 年世界衛(wèi)生組織（World Health Organization，WHO）中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類第4 版修訂版將其歸類為神經(jīng)元和混合性神經(jīng)元–神經(jīng)膠質(zhì)起源腫瘤，屬Ⅰ級良性腫瘤，主要治療方法為手術(shù)切除，手術(shù)治療后預(yù)后較好，鮮有復(fù)發(fā)的報道。

目前世界上已有數(shù)百例關(guān)于該病的報道，但缺乏多因素分析的大樣本統(tǒng)計。本研究通過收集在首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院神經(jīng)外科手術(shù)治療的病例，整理其病歷資料，并通過電話隨訪的方式補充資料，了解我國DNET 伴發(fā)癲癇患者的一般情況、臨床表現(xiàn)、輔助檢查結(jié)果、治療方案及復(fù)發(fā)情況，評估并總結(jié)與預(yù)后相關(guān)的因素，以期對該病的術(shù)前評估、治療及預(yù)后提供臨床指導(dǎo)。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

回顧性分析2005 年12 月至2017 年12 月于首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院神經(jīng)外科手術(shù)治療的80 例DNET 患者的病歷資料，并通過電話隨訪的方式補充資料。本研究經(jīng)首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，所有研究對象均知情同意。納入標(biāo)準(zhǔn)：①于首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院神經(jīng)外科第1 次行DNET 切除并經(jīng)病理檢驗證實的DNET患者，符合WHO 的標(biāo)準(zhǔn)；②患者術(shù)前至少有1 次臨床癲癇發(fā)作，符合國際抗癲癇聯(lián)盟（International league against epilepsy，ILAE）對癲癇的診斷標(biāo)準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①有原發(fā)癲癇病史；②除DNET 外其他原因引起繼發(fā)性癲癇的病史（如頭部外傷、腦卒中、顱內(nèi)感染等）；③患有其他嚴(yán)重疾病，預(yù)計生存期不足1 年。

1.2 方法

1.2.1 收集資料 ①一般資料：姓名、性別、年齡、聯(lián)系方式等。②病史資料：首次發(fā)病年齡、病程、癲癇發(fā)作類型、術(shù)前癲癇發(fā)作頻率、應(yīng)用抗癲癇藥物史、既往史及家族史等。③輔助檢查資料：頭顱核磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）、腦電圖（electroencephalogram，EEG）等。首次診斷時由首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院或其他三級醫(yī)院影像科使用1.5T 磁共振系統(tǒng)對患者行頭部掃描，基本序列包括T1 加權(quán)像、T2 加權(quán)像、液體抑制反轉(zhuǎn)恢復(fù)序列（fluid attenuated inversion recovery，F(xiàn)LAIR）。腫瘤的定位和范圍通過MRI 的T2 加權(quán)像或FLAIR 來界定。

1.2.2 治療方法 所有入組患者均行手術(shù)治療，手術(shù)均由首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院神經(jīng)外科醫(yī)師完成，手術(shù)均在全身麻醉下進行，術(shù)中部分應(yīng)用超聲定位或?qū)颊哌M行皮層腦電圖（electrocorticogram，ECoG）監(jiān)測，盡可能做到腫瘤的完全切除，腫瘤擴大切除術(shù)一般是術(shù)中ECoG 出現(xiàn)腫瘤邊界以外的間歇期異常放電而實施。術(shù)后無患者進行化療或放療，均常規(guī)給予抗癲癇藥物（antiepileptic drugs，AEDs）治療。

1.3 隨訪及預(yù)后

術(shù)后隨訪由神經(jīng)內(nèi)科癲癇專業(yè)的醫(yī)師完成，定期電話隨訪。術(shù)后隨訪時間1～10 年。應(yīng)用ILAE 制定的Engel 分級來評估術(shù)后1、2、3、5、8 年癲癇發(fā)作的情況：Ⅰ級，癲癇發(fā)作完全消失，或僅有先兆發(fā)作，應(yīng)用或不應(yīng)用抗癲癇藥物；Ⅱ級，癲癇發(fā)作很少（≤3 次/年）；Ⅲ級，發(fā)作次數(shù)＞3 次/年，但較術(shù)前發(fā)作減少≥75%；Ⅳ級，癲癇發(fā)作次數(shù)減少＜75%。為進一步統(tǒng)計分析，將術(shù)后第1 年的EngelⅠ級及Ⅱ級分為一組，代表預(yù)后較好，罕有癲癇發(fā)作，Engel Ⅲ級及Ⅳ級分為另一組，代表預(yù)后欠佳，仍有較多的癲癇發(fā)作。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 流行病學(xué)及臨床資料統(tǒng)計

隨訪84 例DNET 患者，其中80 例伴有癲癇發(fā)作，符合納入標(biāo)準(zhǔn)。80 例患者中，EngelⅠ～Ⅱ級71例，Engel Ⅲ～Ⅳ級9 例。入組人群的流行病學(xué)及臨床資料統(tǒng)計見表1。Engel 分級在病程（=0.018）及性別（=0.008）方面比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（＜0.05）。

表1 流行病學(xué)及臨床資料統(tǒng)計

最常見的癲癇發(fā)作類型是復(fù)雜部分性發(fā)作（38.8%），其次為全面強直–陣攣發(fā)作（35.0%）、單純部分性發(fā)作（16.3%）、部分性發(fā)作繼發(fā)全面強直–陣攣發(fā)作（10.0%）。Engel 分級在癲癇發(fā)作類型是否使用AEDs 方面比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（＞0.05）。

2.2 輔助檢查及手術(shù)方式資料統(tǒng)計

所有患者均行頭MRI 檢查。頭部MRI 通常表現(xiàn)為T加權(quán)像低信號、T加權(quán)像高信號，病灶呈結(jié)節(jié)狀，邊界清楚，絕大部分患者周邊腦組織無水腫，無占位效應(yīng)。少部分注藥后可見環(huán)形強化，病灶常呈多囊改變。計算機體層成像（computed tomography，CT）多表現(xiàn)為低密度團塊，少部分病灶為等低混合密度，部分區(qū)域可能有鈣化。圖1 所示10 歲男性患兒術(shù)前行頭MRI 檢查可見右側(cè)顳葉T加權(quán)像低信號、T加權(quán)像高信號影。

圖1 DNET 的MRI 表現(xiàn)

所有腫瘤均為單發(fā)。腫瘤體積為14.13（0.5，131.9）cm，所有腫瘤均位于幕上，以顳葉最多見，達43.8%（35/80），其次為額葉、頂葉，分別為35%（28/80）和25%（20/80），其中部分腫瘤累及多個腦葉。Engel 分級在腫瘤大小、側(cè)別、部位方面比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（＞0.05）。見表2。

表2 輔助檢查及手術(shù)方式數(shù)據(jù)統(tǒng)計

80 例患者中，55 例進行腫瘤全切除術(shù)（69.6%），18 例進行次全切除術(shù)（22.8%），6 例進行擴大或整葉切除術(shù)（7.6%），1 例不詳。25 例患者（31.7%）在此基礎(chǔ)上進行皮層熱灼術(shù)，44 例患者（74.6%）術(shù)中進行ECoG。Engel 分級在是否進行皮層熱灼術(shù)或ECoG 方面差異無統(tǒng)計學(xué)意義，在是否采用次全切除術(shù)方面比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（=0.025）。

2.3 術(shù)后隨訪資料

隨訪12～120 個月，平均（44.7±25.4）個月。其中80 例患者均達到1 年隨訪，EngelⅠ級65 例（81.3%），Engel Ⅱ級6 例（7.5%），Engel Ⅲ級8 例（10.0%），Engel Ⅳ級1 例（1.3%）。隨訪的80 例患者中，70 例患者術(shù)后行頭MRI 檢查，均提示無腫瘤復(fù)發(fā)。僅25 例患者術(shù)后行EEG 監(jiān)測，術(shù)后EEG監(jiān)測結(jié)果與預(yù)后比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（=0.604）。

2.4 DNET 伴發(fā)癲癇預(yù)后的多因素Logistic 回歸分析

上述單因素分析結(jié)果顯示，病程（=0.018）及是否行次全切除術(shù)（=0.025）與DNET 患者術(shù)后癲癇復(fù)發(fā)具有明顯統(tǒng)計學(xué)相關(guān)性，將以上幾個因素進行多因素Logistic 回歸分析可以發(fā)現(xiàn)，病程較長及行次全切除術(shù)往往預(yù)示癲癇控制不佳。見表3。

表3 DNET 伴發(fā)癲癇預(yù)后的多因素Logistic 回歸分析

3 討論

DNET 是一種較為少見的中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤，在20 歲以下年齡組中DNET 占神經(jīng)上皮組織腫瘤的比例約為1.2%。Daumas–Duport 等認(rèn)為，DNET 是位于幕上皮質(zhì)內(nèi)的良性病變。但之后的報道發(fā)現(xiàn)，DNET 還可發(fā)生在基底節(jié)、腦室內(nèi)及小腦半球等皮質(zhì)下或幕下結(jié)構(gòu)，其異常組織范圍可能超出影像學(xué)的異常范圍。從病理學(xué)上來說，DNET 表現(xiàn)為由神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)元素混雜排列，無顯著細(xì)胞學(xué)異型性，且常與皮層發(fā)育不良相關(guān)。手術(shù)切除治療是最佳方法，因該腫瘤復(fù)發(fā)率極低，且不恰當(dāng)?shù)姆暖熁蚧熆赡軐?dǎo)致腫瘤復(fù)發(fā)或惡化，故一般不建議術(shù)后行放療或化療。

3.1 DNET 伴發(fā)癲癇的臨床表現(xiàn)

本研究共隨訪84 例DNET 患者，腫瘤均位于幕上，其中80 例（95.2%）伴有癲癇發(fā)作，說明DNET與癲癇發(fā)作密切相關(guān)，發(fā)作類型以部分性發(fā)作為主。多為成年前發(fā)病（70%）。值得一提的是，從癲癇首次發(fā)作至手術(shù)期間的病程長短與預(yù)后存在明顯相關(guān)（=0.04），與之前國內(nèi)外的一些研究一致。隨訪中發(fā)現(xiàn)部分患者起初發(fā)病時臨床表現(xiàn)為部分性發(fā)作，一直未就診，幾年后病情加重，進展為全面性發(fā)作，提示如果發(fā)病后未及時就診，延誤治療可能造成術(shù)后癲癇發(fā)作不能得到良好控制。

3.2 DNET 伴發(fā)癲癇的術(shù)前評估

患者的臨床表現(xiàn)、輔助檢查均為術(shù)前評估的重要依據(jù)。頭部MRI 及EEG 均為術(shù)前評估的必要檢查。本研究發(fā)現(xiàn)，所有80 例DNET 患者的MRI 表現(xiàn)均為單發(fā)，所有腫瘤均位于幕上，以顳葉最多見。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，相較于非顳葉DNET 患者來說，顳葉腫瘤患者預(yù)后較好，但本研究未得出類似結(jié)論。

EEG 監(jiān)測是術(shù)前評估另一項必不可少的檢查，頭部MRI 檢查有助于觀察腫瘤，EEG 則是為定位致癇灶，故術(shù)前行EEG 監(jiān)測對手術(shù)評估來說意義重大。術(shù)中使用ECoG 監(jiān)測并未得到更好的預(yù)后結(jié)果，可能與一些術(shù)者僅對術(shù)前癲癇發(fā)作控制不佳的患者進行術(shù)中ECoG 監(jiān)測有關(guān)，因此會導(dǎo)致統(tǒng)計數(shù)據(jù)出現(xiàn)固有偏倚。總之，考慮到能更準(zhǔn)確地指導(dǎo)術(shù)中定位，本團隊的經(jīng)驗是建議使用ECoG 監(jiān)測作為輔助手段來指導(dǎo)病灶切除范圍。

3.3 手術(shù)過程

作為DNET 患者首選的治療方案，手術(shù)治療能夠有效控制臨床癲癇發(fā)作。Chang 等研究發(fā)現(xiàn)，是否行次全切除術(shù)是影響預(yù)后的關(guān)鍵因素（＜0.001）。Guo 等、Ozlen 等、Zhang 等、Ranger 等在相關(guān)研究中也提出類似結(jié)論。

本研究提示，是否行次全切除術(shù)與預(yù)后具有顯著相關(guān)性，提示腫瘤全切術(shù)或擴大切除術(shù)是目前控制術(shù)后癲癇發(fā)作最有效的手術(shù)方式。建議進行ECoG監(jiān)測以便發(fā)現(xiàn)病灶以外的致癇灶，特別是當(dāng)病灶涉及功能區(qū)無法直接切除時。此外，對部分涉及功能區(qū)的病例，手術(shù)采用局部麻醉的方式，術(shù)中進行語言等功能定位，對避免損傷功能區(qū)、提高患者術(shù)后的生活質(zhì)量極為有益。

近年來，國內(nèi)外有多項回顧性研究提出，DNET伴發(fā)癲癇的影響因素有多種，歸納來說，腫瘤體積較大、病程較長、癲癇發(fā)作形式為全面性發(fā)作、腫瘤位于顳葉以外、術(shù)式為次全切除術(shù)往往預(yù)示預(yù)后較差。本研究經(jīng)長期隨訪發(fā)現(xiàn)，術(shù)后1年以后癲癇仍有可能復(fù)發(fā)，但這種情況發(fā)生的概率較低。本研究通過單因素及多因素Logistic 回歸分析得出，病程及手術(shù)方式與預(yù)后存在明顯相關(guān)。

因本研究為單中心研究，入組病例數(shù)尚少，時間跨度過長，術(shù)后僅能通過電話等方式進行隨訪，存在一部分患者失訪或病歷資料不完整的情況；部分患者術(shù)前、術(shù)后未能完善EEG 等相關(guān)檢查，數(shù)據(jù)資料可能發(fā)生統(tǒng)計誤差或偏倚，為本研究的不足之處。

綜上所述，在大多數(shù)情況下，DNET 患者一旦確診，應(yīng)盡快進行手術(shù)治療且完全切除腫瘤往往能有效控制癲癇發(fā)作，DNET 患者術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)的情況較為罕見。