達(dá)格列凈治療擴(kuò)張型心肌病伴心力衰竭患者的臨床療效觀察

倪建偉 王錫田

1.浙江中醫(yī)藥大學(xué)附屬江南醫(yī)院心血管內(nèi)科，浙江杭州 311200；2.浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院，浙江杭州 311200

擴(kuò)張型心肌?。╠ilated cardiomyopathy，DCM）是一類以左心室或雙心室擴(kuò)大伴收縮功能障礙為特征的心肌病，我國(guó)發(fā)病率達(dá)（13～84）/10 萬(wàn)。病因多樣，部分有家族遺傳性，常分為原發(fā)性和繼發(fā)性。心力衰竭（heart failure，HF）是其最主要的臨床表現(xiàn)，還有心臟擴(kuò)大、心律失常、血栓栓塞及猝死等表現(xiàn)。本病預(yù)后差，5 年生存率約50%，10 年生存率約25%。DCM 的早期治療應(yīng)積極尋找病因，中晚期治療主要是有效控制心律失常和HF。

HF 是各種病因所致的心臟疾病，DCM 是其中一個(gè)重要的病因，其加重后出現(xiàn)心肌損害、結(jié)構(gòu)改變及電沖動(dòng)和傳導(dǎo)異常，從而使心肌收縮舒張功能下降，心排血減少，最終出現(xiàn)循環(huán)淤血、體力活動(dòng)受限及呼吸困難等臨床癥狀。2019 年中國(guó)心血管健康與疾病報(bào)告推算心血管病現(xiàn)患人數(shù)3.30 億，心力衰竭890 萬(wàn)，預(yù)計(jì)到2035 年，中國(guó)HF 患病率將增加44%，給社會(huì)和家庭帶來(lái)沉重負(fù)擔(dān)。

達(dá)格列凈（dapagliflozin，DAPA）是一種鈉葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2 抑制劑（sodium glucose transporter 2 inhibitor，SGLT2i），歐洲藥品管理局（EMA）于2012 年批準(zhǔn)其上市，最初用于治療2 型糖尿病。DAPA–HF 試驗(yàn)和EMPEROR–Reduced 試驗(yàn)結(jié)果證實(shí)SGLT2i 在心力衰竭領(lǐng)域方面的作用，SCLT2i可降低有癥狀射血分?jǐn)?shù)下降的心力衰竭（heart failure with reduced ejection fraction，HFrEF）患者的發(fā)病率和病死率，且無(wú)論是否存在2 型糖尿病。在射血分?jǐn)?shù)保留的心力衰竭（heart failure with preserved ejection fraction，HFpEF）患者中也觀察到獲益的趨勢(shì)。本研究旨在通過(guò)隨機(jī)對(duì)照研究，將達(dá)格列凈用于治療擴(kuò)張型心肌病心力衰竭患者，從改善心功能、緩解臨床癥狀、改善HF 指標(biāo)方面進(jìn)行療效和安全性觀察，也希望為該方案的臨床推廣應(yīng)用及繼續(xù)研究提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

選取2020 年6 月至2021 年12 月在浙江中醫(yī)藥大學(xué)附屬江南醫(yī)院（杭州市蕭山區(qū)中醫(yī)院）住院或門診的符合擴(kuò)張型心肌病心力衰竭診斷標(biāo)準(zhǔn)的患者60 例，按照1:1 的比例，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組和對(duì)照組，每組各30 例，其中對(duì)照組1 例因其他疾病中斷研究并退出，最終對(duì)照組29 例。通過(guò)查閱已有文獻(xiàn)資料，計(jì)算樣本量，以左心室射血分?jǐn)?shù)為主要療效指標(biāo)，δ=3.48，σ=3.37，α=0.05，β=0.10，1–β=0.90，考慮15%失訪率，共納入60 例病例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合2018《中國(guó)擴(kuò)張型心肌病診斷和治療指南》DCM 的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)，具有心室擴(kuò)大和心肌收縮功能降低的客觀證據(jù)；②左心室舒張末內(nèi)徑（left ventricular end diastolic diameter，LVEDD）女＞5.0cm，男＞5.5cm；②左心室射血分?jǐn)?shù)（left ventricular ejection fraction，LVEF）＜45%（Simpsons法）；③發(fā)病時(shí)除外高血壓、心臟瓣膜病、先天性心臟病或缺血性心臟??；④符合2018《中國(guó)心力衰竭診斷和治療指南》HF 診斷標(biāo)準(zhǔn)，且紐約心臟病協(xié)會(huì)（New York Heart Association，NYHA）心功能分級(jí)Ⅱ～Ⅳ級(jí)；⑤年齡18～75 歲；⑥自愿簽署書面知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病、心臟瓣膜病、高血壓性心臟病、先天性心臟病等繼發(fā)原因引起的心臟擴(kuò)大和收縮功能減低者；②急性心力衰竭伴心源性休克者；③伴有其他嚴(yán)重原發(fā)性疾病且不能有效控制或伴嚴(yán)重肝腎功能異常者；④妊娠期或哺乳期婦女；⑤1 型糖尿病或糖尿病酮癥酸中毒；⑥對(duì)治療藥物不耐受或存在明顯過(guò)敏反應(yīng)者。本研究經(jīng)浙江中醫(yī)藥大學(xué)附屬江南醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（倫理審批號(hào)：2020015）。

1.2 研究方法

對(duì)照組予β 受體阻滯劑、醛固酮受體拮抗劑（aldosterone receptor antagonist，MRA）、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（angiotensin converting enzyme inhibitors，ACEI）/血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（angiotensinⅡ receptor blockers，ARB）、血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑（Angiotensin receptor–neprilysin inhibitor，ARNI）、利尿劑、洋地黃類等藥物治療，觀察組在以上抗心力衰竭藥物基礎(chǔ)上加用達(dá)格列凈（生產(chǎn)企業(yè)：AstraZeneca Pharmaceuticals LP，國(guó)藥準(zhǔn)字J20170040）10mg/片，1 次/d，1 片/次。每2 周復(fù)診一次，治療觀察26 周。

1.3 療效評(píng)價(jià)

1.3.1 安全性指標(biāo) 隨診監(jiān)測(cè)生命體征；常規(guī)定期復(fù)查心電圖、血常規(guī)、血糖、肝腎功能、電解質(zhì)等檢查；記錄不良反應(yīng)事件。

1.3.2 有效性評(píng)價(jià)指標(biāo)（1）臨床癥狀：NYHA 心功能分級(jí)、6min 步行試驗(yàn)（6–minute walk test，6MWT）、監(jiān)測(cè)體重（評(píng)估水鈉潴留）；（2）心臟超聲指標(biāo)：LVEDD、LVEF；（3）實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)：B型腦鈉肽（brain natriuretic peptide，BNP），BNP 在心力衰竭診斷與評(píng)估中具有重要價(jià)值。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 兩組患者的一般資料比較

兩組患者的年齡、性別、體質(zhì)量指數(shù)、靜息心率、血壓及抗心力衰竭藥物使用情況等一般資料比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（＞0.05），見(jiàn)表1。

表1 兩組患者的一般資料比較

2.2 兩組患者治療前后LVEF、LVEDD、BNP、6MWT 比較

兩組治療前和治療26 周后的LVEF、LVEDD、BNP、6MWT 比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（＞0.05）；同組內(nèi)治療前后比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（＜0.01）。治療后觀察組的LVEF 優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（=0.049，＜0.05）。治療后觀察組LVEDD 改善優(yōu)于對(duì)照組，但組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（=0.075，＞0.05），組內(nèi)差值比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（=–3.591，＜0.01）；治療后觀察組的BNP改善優(yōu)于對(duì)照組，但組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（=0.087，＞0.05），組內(nèi)差值比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（=0.043，＜0.05）；觀察組治療后6WMT 改善優(yōu)于對(duì)照組，但組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（=0.208，＞0.05），組內(nèi)差值比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（=5.315，＜0.01），見(jiàn)表2。

表2 兩組治療前后LVEF、LVEDD、BNP、6MWT 比較（）

2.3 兩組治療前后的體重變化比較

治療周期中實(shí)施體重監(jiān)測(cè)，每隔2 周隨訪測(cè)重。治療前兩組間比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（=0.249，＞0.05），治療后兩組間比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，（=0.498，＞0.05），但組間變化差值差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（=–2.669，＜0.05）；組內(nèi)治療前后比較體重均有減輕，且差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（＜0.01），提示觀察組在控制患者水鈉潴留（體重）、減輕心臟負(fù)荷方面優(yōu)于對(duì)照組（＜0.05），見(jiàn)表3。

表3 兩組治療前后的體重比較（，kg）

2.4 兩組NYHA 分級(jí)評(píng)估

治療前兩組間比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（=–0.627，＞0.05），治療后兩組間比較，觀察組心功能改善優(yōu)于對(duì)照組（=–2.179，＜0.05）；各組內(nèi)治療前后NYHA 分級(jí)評(píng)估，兩組患者治療后心功能均有改善（＜0.01），見(jiàn)表4。

表4 兩組治療前后NYHA 分級(jí)比較（n）

3 討論

DCM 臨床主要表現(xiàn)為活動(dòng)時(shí)呼吸困難和活動(dòng)耐量下降，臨床診斷需具有心室擴(kuò)大和心肌收縮功能降低的客觀證據(jù)，病因診斷有原發(fā)性和繼發(fā)性之分，治療初始應(yīng)積極尋找病因，給予相應(yīng)治療，如控制感染、嚴(yán)格限酒或戒煙，治療相應(yīng)的內(nèi)分泌或自身免疫疾病。發(fā)展至HF 是疾病演變的必然過(guò)程，指南推薦應(yīng)用RAAS 抑制劑、β 受體阻滯劑，適時(shí)加用利尿劑、伊伐布雷定及正性肌力藥物，并強(qiáng)調(diào)不斷藥物優(yōu)化，重視隨訪管理，維持合適的體重和心率；對(duì)合并嚴(yán)重左束支傳導(dǎo)阻滯（QRS≥130ms）、嚴(yán)重射血分?jǐn)?shù)降低（＜35%）、嚴(yán)重心律失常（室速、室顫等）及猝死復(fù)蘇史患者，建議考慮心臟再同步化治療（cardiac resynchronization therapy，CRT）、置入心臟復(fù)律除顫器（implantable cardioverter defibrillator，ICD），甚至心臟移植。目前全球HF 患者接近2300 萬(wàn)，是21 世紀(jì)需要重點(diǎn)防治的心血管疾病，而SGLT2i 等新型抗HF 藥物的問(wèn)世，無(wú)疑是全世界HF 患者的福音。

越來(lái)越多的研究支持SGLT2i 成為HF 領(lǐng)域的一線用藥。研究認(rèn)為，SGLT2i 治療HF 的機(jī)制不僅通過(guò)利尿、降壓、控制血糖和體重、增加紅細(xì)胞質(zhì)量和紅細(xì)胞壓積帶來(lái)系統(tǒng)性獲益，還包括改善心肌細(xì)胞能量代謝、保持離子穩(wěn)態(tài)、平衡自噬功能、調(diào)節(jié)脂肪因子等多種機(jī)制使HF 患者獲益。在動(dòng)物模型試驗(yàn)中顯示，SGLT2i 能夠減小左心室體積。Soga等一項(xiàng)多中心研究提示，SGLT2i 可改善二尖瓣舒張?jiān)缙谘鞣逯邓俣扰c二尖瓣環(huán)舒張?jiān)缙谶\(yùn)動(dòng)峰值速度比值（E/e'）和左房容積指數(shù)（left atrial volume index，LAVI）等。DAPA–HF、EMPEROR–Reduced、SOLOIST–WHF和SCORED等多項(xiàng)研究均提示SGLT2i可降低主要終點(diǎn)事件（心血管病死率或HF 住院率）的風(fēng)險(xiǎn)。在安全性方面，Bazoukis 等的一項(xiàng)研究數(shù)據(jù)顯示SGLT2i 組和安慰劑組在藥物相關(guān)停藥、截肢、嚴(yán)重低血糖、低血壓、血容量不足、酮癥酸中毒和尿路感染方面無(wú)顯著差異。相關(guān)的系統(tǒng)評(píng)價(jià)和薈萃分析顯示，SGLT2i 在降低終點(diǎn)事件風(fēng)險(xiǎn)的同時(shí)并不會(huì)增加發(fā)生嚴(yán)重不良事件的風(fēng)險(xiǎn)?；谂R床研究證實(shí)SGLT2i 治療HF 有效，2021 ESC 心力衰竭指南推薦達(dá)格列凈用于HFrEF 患者及糖尿病合并心血管風(fēng)險(xiǎn)患者，2022 AHA/ACC/HFSA 心力衰竭指南，則對(duì)HFrEF 和HFpEF 均進(jìn)行了推薦。

本研究全程治療26 周，通過(guò)兩組對(duì)照發(fā)現(xiàn)加用達(dá)格列凈的觀察組LVEDD 改善優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（＜0.05），可見(jiàn)在心室重構(gòu)方面獲益更大。LVEF 和BNP 作為評(píng)估心肌收縮力和HF 的參數(shù)指標(biāo)，觀察組的改善更明顯，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（＜0.05）。NYHA 和6MWT 心功能臨床評(píng)價(jià)指標(biāo)比較，觀察組的改善優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（＜0.05）。根據(jù)隨訪監(jiān)測(cè)體重的相關(guān)文獻(xiàn)研究，本文研究結(jié)果顯示，觀察組患者控制水鈉潴留優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（＜0.05）。

綜上，在常規(guī)抗心力衰竭藥物基礎(chǔ)上加用達(dá)格列凈有更好的療效，能更有效地緩解DCM 伴HF 患者的臨床癥狀，改善心功能指標(biāo)，提高生活質(zhì)量。且本次研究過(guò)程未發(fā)現(xiàn)明顯不良反應(yīng)。