腫瘤熱療進(jìn)展的系統(tǒng)回顧

彭鰜僑 林燁澎 楊偉文

1.暨南大學(xué)附屬江門中醫(yī)院 江門骨科研究所運(yùn)動(dòng)醫(yī)學(xué)科，廣東江門 529031；2.廣東省佛山市三水區(qū)人民醫(yī)院創(chuàng)傷骨科，廣東佛山 528200；3.廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院教學(xué)科，廣東廣州 510120

自1970 年以來，紅外線熱成像應(yīng)用于診斷深部組織損傷，高強(qiáng)度聚焦超聲也適用于腫瘤深部組織損傷的無創(chuàng)消融[1]。Khokhlova 等[2]認(rèn)為，高強(qiáng)度聚焦超聲換能器允許溫度圖像轉(zhuǎn)換成強(qiáng)度分布，這種強(qiáng)度分布可通過超聲測(cè)溫、磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）、熱電偶等途徑檢測(cè)出來。熱電傳感器通過金屬電阻溫度系數(shù)探察擴(kuò)散系數(shù)、熱導(dǎo)率和以焦耳熱表達(dá)的微小升溫。有研究介紹了一系列與心臟動(dòng)態(tài)相容的注射式溫?zé)醾鞲衅?，將其用于深部檢測(cè)導(dǎo)熱性系數(shù)（k）/容積熱容量（ρCp），適用于心血管射頻消融或冷凍消融術(shù)[3]。Demura 等[4]提出了以微波輻射能量對(duì)準(zhǔn)靶腫瘤試行微波輻射超高溫?zé)岑?。此外，熱成像技術(shù)廣泛應(yīng)用于乳腺癌的早期診斷。Keyserlingk等[5]觀察到乳房X 線成像對(duì)乳腺癌的診斷靈敏度為83%，也有研究者引入數(shù)字化模型逐層研究乳腺內(nèi)部的熱溫分布，同時(shí)數(shù)字化模型-熱溫分布數(shù)據(jù)的提煉和有限元熱分析的開展令人體熱饋相關(guān)的仿真研究上升到高度量化階段[6]。如何精確測(cè)溫調(diào)控?zé)岑?、發(fā)揮熱療的獨(dú)特長(zhǎng)處是研究熱點(diǎn)。正常組織在一定的溫度范圍內(nèi)可以繼續(xù)存活，高溫對(duì)腫瘤有選擇性的傷害，這就是熱療的依據(jù)。工業(yè)技術(shù)的進(jìn)步引領(lǐng)著熱療方案的不斷改進(jìn)，控溫達(dá)到了數(shù)字量化水平，圍繞磁共振引導(dǎo)鐳射、個(gè)性化熱療、綜合治療等層面的各種熱療手段推陳出新。本文對(duì)熱療作出系統(tǒng)性的回顧，儀器對(duì)學(xué)術(shù)研究和臨床醫(yī)療起到綜合指引作用。

1 熱診方法

近50 年來，圍繞光學(xué)、聲學(xué)、電學(xué)、磁學(xué)、信息學(xué)等層面的各種熱診手段推陳出新，達(dá)到分子影像學(xué)水平。熱診的常用方法包括：微波輻射診斷[7-9]、電阻抗診斷[10-14]、紅外線診斷[15-16]、超聲測(cè)溫診斷[17-20]、磁共振測(cè)溫診斷[21-22]、質(zhì)子共振頻率（proton resonance frequency shift，PRFS）測(cè)溫[23-28]、磁共振質(zhì)子波譜（magnetic resonance thermal imaging，MRTI）測(cè)溫[29]等。熱診測(cè)溫準(zhǔn)確率的提升也為隨之而來的熱療提供必不可少的數(shù)據(jù)。

2 熱療方案

熱療通過熱源把組織加溫到41～44℃以破壞腫瘤細(xì)胞，但又必須避免溫度過高而傷害正常組織細(xì)胞。熱源不斷以傳導(dǎo)、對(duì)流、輻射等方式與腫瘤組織的互動(dòng)，可以Pennes 生物傳熱方程（Pennes bioheat transfer equation，PBTE）為基礎(chǔ)循序運(yùn)算，提供非侵入式的熱治療參數(shù)[30]，PBTE 在機(jī)體獲取熱像能量繼而轉(zhuǎn)遞的過程遵循+Q。ρ=組織密度（kg/m3），Ct=組織熱度（J/kg/℃），Cb=血流熱度[J/（kg·℃）]，T=組織溫度（℃），Tblood=血流熱度（℃），k=熱傳導(dǎo)參數(shù)[W/（m·℃）]，W=灌注參數(shù)[kg（m3·s），Q=功率沉積密度（W/m3）。這樣，利用預(yù)定溫度分布和計(jì)算所得溫度分布之差為目標(biāo)函數(shù)，最終可獲符合預(yù)期熱場(chǎng)的加熱劑量。

2.1 磁共振引導(dǎo)鐳射熱療

在1.5T MRI、8-頻相控陣頭線圈（256 單元，13 cm曲率半徑，2 mm×2 mm×8 mm 焦斑FWHM）、二維多層8 鏡頭極面圖像（epipolar-plane image，EPI）序列（FA=60°，F(xiàn)OV=20 cm×20 cm，層厚4 mm，TR/TE=544/20 ms，編碼矩陣256×128，更新/5 s）等設(shè)置下，磁共振引導(dǎo)結(jié)合激光誘導(dǎo)熱治療（magnetic resonance-guided,laserinduced thermal therapy，MRgLITT）既可獲得熱圖實(shí)時(shí)反映照射程度，也可預(yù)見到受熱剖面的參數(shù)：Δu=（Δu 為溫差，δφ 為相變，α 為溫度敏感系數(shù)，γ 為水的旋磁比率，B0為靜態(tài)磁場(chǎng)強(qiáng)度，TE 為回波時(shí)間），可為熱療規(guī)劃提供準(zhǔn)確的數(shù)據(jù)[31]。見圖1。

圖1 磁共振引導(dǎo)結(jié)合激光誘導(dǎo)熱治療

2.2 個(gè)性化熱療規(guī)劃

有研究以Artec Studio 把掃描腫瘤所得原始數(shù)據(jù)加工成*.stl 三角網(wǎng)檔，再輸入Solid Works 以三維有限元算法模擬組織的熱行為，然后送到AnSys，由其內(nèi)置功能模塊Meshing 生成幾何網(wǎng)格，另一模塊Fluent 指派熱特性、限定邊界、控制數(shù)字方程[32]。AnSys R2-19 自帶64 MHz 高頻結(jié)構(gòu)模擬裝置和0.5 Watt 輸入功率的COMSO 以三維有限元算法模擬電磁反射傳動(dòng)溫度輪廓，COMSOL 連接熱源以PBTE 數(shù)字解答來驗(yàn)證產(chǎn)熱效力，接著以PRFS-MRTI 估算腫瘤體積和熱方位（Xi、Yi、Zi）。PRFS 高度熱敏且與溫度呈線性相關(guān)，所得的根均方誤差＜0.7°C，其與圖像技術(shù)結(jié)合時(shí)視野可達(dá)192 mm×162 mm×96 mm，具有1.5 mm×1.5 mm×2.0 mm 的精準(zhǔn)空間分辨率。最后以深部熱療規(guī)劃系統(tǒng)Sigma-HyperPlan 預(yù)判30 min 療程內(nèi)腫瘤的溫變曲線作為調(diào)整熱療劑量的依據(jù)，實(shí)現(xiàn)個(gè)性化熱療。見圖2。電磁介導(dǎo)EM-HTP、超聲替代US-HTP 收集患者資料、設(shè)立治療參數(shù)來實(shí)現(xiàn)優(yōu)化熱療，其質(zhì)量保證已被歐洲腫瘤熱療協(xié)會(huì)接納。

圖2 深部熱療的優(yōu)化規(guī)劃

2.3 綜合治療方案

本研究團(tuán)隊(duì)參照前人上述經(jīng)驗(yàn)，深入探討骨腫瘤的各種治療方法得出綜合方案：以300 MHz～300 GHz的微波消融、鈦板植入結(jié)合水泥灌注手段支持腫瘤保肢，降低并發(fā)癥、改善殘肢功能[33-34]。見圖3。

圖3 腫瘤治療的討論方案

3 熱療的前景展望

目前各種無損測(cè)溫診斷處于實(shí)驗(yàn)階段，以MRTI 深探腫瘤溫度最為有效，其與PRFS 結(jié)合的PRFS-MRTI以高分辨率、精準(zhǔn)定位著稱。Sigma-HyperPlan 在MRgLITT的介導(dǎo)下開啟了可免二次手術(shù)創(chuàng)傷的新熱療，為腫瘤治療開拓了新方向。作為熱療反面的冷療成果也在腫瘤冷療、低溫手術(shù)、激光外科、器官凍存、低溫腦復(fù)蘇等臨床課題獲得廣泛的應(yīng)用。綜上，腫瘤熱療這一方向值得臨床進(jìn)一步展開深入研究與探討。