血清Glypican-4 因子對(duì)肥胖2 型糖尿病患者合并糖尿病腎臟疾病的影響

趙嘉軒 高 靜 伊麗努爾·阿德?tīng)柦?樊慧敏

新疆醫(yī)科大學(xué)第五附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科，新疆烏魯木齊 830011

糖尿病及其并發(fā)癥是一類能夠增加死亡風(fēng)險(xiǎn)的嚴(yán)重慢性疾病。據(jù)預(yù)測(cè)，2030 年將有5.78 億人患有糖尿病，2045 年將增加51%（7 億）[1]。隨著糖尿病病程的延長(zhǎng)，最終出現(xiàn)糖尿病并發(fā)癥，較為常見(jiàn)的是糖尿病腎臟疾?。╠iabetic kidney disease，DKD）[2]。研究表明，一些標(biāo)志物如非白蛋白尿可作為DKD 早期篩查指標(biāo)的補(bǔ)充指標(biāo)[3]，N-乙酰β-D 氨基葡萄糖苷酶是腎小管溶酶體損傷的標(biāo)志[4]，足細(xì)胞及其相關(guān)分子有助于糖尿病腎臟損害早期診斷[5]，白脂素與DKD 早期相關(guān)[6]，腫瘤壞死因子受體1、腫瘤壞死因子受體2 能夠預(yù)測(cè)DKD 的進(jìn)程[7]。但是關(guān)于DKD 的診斷仍然缺乏特異性標(biāo)志物。2012 年，Ussar 等[8]發(fā)現(xiàn)小鼠脂肪細(xì)胞可合成Glypican-4，并將其定義為脂肪因子。Glypican-4 是一種胰島素增敏劑[9]，與體重指數(shù)（body mass index，BMI）、胰島素抵抗相關(guān)。研究表明，胰島素抵抗肥胖人群的Glypican-4 水平是年齡、性別和BMI 匹配的胰島素敏感者的兩倍[10]，且在腎功能不全患者中血清Glypican-4 因子水平較高[11]。故本研究探討Glypican-4 因子對(duì)DKD 影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2020 年9 月至2021 年4 月新疆醫(yī)科大學(xué)第五附屬醫(yī)院（以下簡(jiǎn)稱“我院”）內(nèi)分泌科診治的128 例肥胖2 型糖尿病患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：①2 型糖尿??；②年齡18～65 歲；③BMI≥28 kg/m2；④尿白蛋白肌酐比值（urine albumin-creatinine ratio，UACR）≥30 mg/g且估算腎小球?yàn)V過(guò)率（estimate glomerular filtration rate，eGFR）＜60 ml/（min·1.73m2）。排除標(biāo)準(zhǔn)：①eGFR 迅速下降；②尿白蛋白迅速增加或出現(xiàn)腎病綜合征；③患原發(fā)性、繼發(fā)性腎小球疾病或其他系統(tǒng)性疾??；④合并糖尿病酮癥酸中毒。依據(jù)《中國(guó)糖尿病腎臟病防治臨床指南》[12]將患者分為糖尿病組及DKD 組。本研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核通過(guò)（XYDWFYLSH-2022-001）。

1.2 研究方法

收集受試者姓名、性別、年齡、BMI、糖尿病病程等一般資料，采集外周靜脈血檢測(cè)空腹血糖（fasting blood-glucose，F(xiàn)BG）、餐后2 h 血糖（2 hour postprandial blood glucose，2hPG）、糖化血紅蛋白（glycosylated hemoglobin，HbA1c）、總膽固醇（total cholesterol，TC）、甘油三酯（triglyceride，TG）、低密度脂蛋白（low density lipoprotein，LDL）、高密度脂蛋白（high-density lipoprotein，HDL）、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（aspartate transaminase，AST）、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（alanine aminotransferase，ALT）、血尿素氮（blood urea nitrogen，BUN）、血肌酐（serum creatinine，Scr）、eGFR、UACR、尿微量白蛋白（microalbuminuria，MAU）。采用雙抗體夾心酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)法定量測(cè)定Glypican-4 因子水平，試劑盒購(gòu)于武漢云克隆科技股份有限公司檢測(cè)中心（SEA998Hu）。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 25.0 軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，組間比較采用t 檢驗(yàn)；不符合正態(tài)分布的采用中位數(shù)（M）和四分位數(shù)（P25，P75）表示，組間比較采用秩和檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料用例數(shù)或百分率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。多因素分析采用logistic 回歸分析。各指標(biāo)與UACR、eGFR的相關(guān)性采用Spearman 相關(guān)系數(shù)。Glypican-4 因子對(duì)DKD 的診斷價(jià)值采用受試者操作特征曲線。以P ＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較

兩組性別、年齡、BMI、腰圍、BUN、AST、ALT、HDL、TC、LDL、尿酸比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05）。兩組高血壓、病程、MAU、eGFR、UACR、Scr、TG、HBA1c、FBG、2hPG、Glypican-4 比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜0.05）。見(jiàn)表1。

表1 兩組一般資料比較

2.2 肥胖2 型糖尿病患者合并DKD 的單因素及多因素分析

將“2.1”中差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜0.05）的變量為因變量[賦值：高血壓（0=無(wú)，1=有），其余均為連續(xù)變量原值帶入]，肥胖2 型糖尿病患者是否合并DKD為自變量（0=否，是=1）進(jìn)行l(wèi)ogistic 回歸分析。結(jié)果顯示，Glypican-4、FBG、2hPG、病程、高血壓、TG 是肥胖2 型糖尿病患者合并DKD 的影響因素（OR ＞1，P ＜0.05）。見(jiàn)表2。

表2 肥胖2 型糖尿病患者合并DKD 的單因素及多因素分析

2.3 各指標(biāo)與UACR、eGFR 的相關(guān)性分析

將“2.1”中差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜0.05）的變量與UACR、eGFR 進(jìn)行相關(guān)性分析，結(jié)果顯示，Glypican-4、HBA1c、FBG、2hPG、病程、高血壓、TG 與UACR呈正相關(guān)（r ＞0，P ＜0.05），與eGFR 呈負(fù)相關(guān)（r ＜0，P ＜0.05）。見(jiàn)表3。

表3 各指標(biāo)與UACR、eGFR 的相關(guān)性分析

2.4 Glypican-4 對(duì)肥胖2 型糖尿病患者合并DKD 的檢驗(yàn)效能

Glypican-4 對(duì)肥胖2 型糖尿病患者合并DKD 的截?cái)嘀禐?.76 ng/ml，曲線下面積為0.693（95%CI：0.600～0.786），敏感度為69.0%，特異度 為65.7%。見(jiàn)圖1。

圖1 Glypican-4 對(duì)肥胖2 型糖尿病患者合并糖尿病腎臟疾病的受試者操作特征曲線

3 討論

DKD 是發(fā)達(dá)國(guó)家終末期腎病的主要原因[13-14]，早期治療可以延緩其發(fā)展[15]，DKD 累及全腎，可使腎小球、腎小管改變，出入球小動(dòng)脈玻璃樣變[16]，導(dǎo)致腎小球損傷、腎小管損傷、炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激[17]。研究顯示，并發(fā)DKD 危險(xiǎn)因素有年齡、高血糖、高血壓、肥胖、病程、血脂異常[18-20]。

目前將UACR、eGFR 作為DKD 分期的診斷標(biāo)準(zhǔn)和評(píng)估指標(biāo)。劉競(jìng)爭(zhēng)等[21]發(fā)現(xiàn)，UACR 在人體內(nèi)相對(duì)穩(wěn)定，單次晨尿檢測(cè)UACR 的方法更簡(jiǎn)單、快捷。eGFR 測(cè)量比GFR 方便，亦能反映腎功能。Wang 等[22]研究表明，UACR 與腎小管損傷的風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)，尤其是在基線ACR＞63.10 mg/g 的2 型糖尿病患者。Cha等[11]評(píng)估了脂肪因子和各種代謝參數(shù)與微血管和大血管并發(fā)癥的關(guān)系。嚴(yán)重腎功能不全患者血漿Glypican-4 水平較高，與eGFR 呈負(fù)相關(guān)，與UACR 呈正相關(guān)。本研究結(jié)果與其相符。

Glypican-4 與肥胖和胰島素抵抗相關(guān)，被糖基化磷脂酰肌醇特異性磷脂酶D1（recombinant glycosylphosphatidylinositol specific phospholipase D1，GPLD1）在糖基化磷脂酰肌醇的錨定位點(diǎn)上切割，然后釋放到細(xì)胞外環(huán)境中，發(fā)揮其作用[23]。血清GPLD1 水平隨血糖變化[24]，血糖升高時(shí)，血清GPLD1 水平升高，會(huì)裂解更多的Glypican-4。刺激內(nèi)皮細(xì)胞會(huì)使肥胖人群中脂肪細(xì)胞肥大增殖導(dǎo)致更多的游離脂肪酸和Glypican-4 釋放，影響胰島素-葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)途徑，導(dǎo)致胰島素抵抗的發(fā)生[25]，高水平的Glypican-4 會(huì)不斷損傷腎小管，導(dǎo)致腎間質(zhì)纖維化，加之Glypican-4 產(chǎn)生的炎性作用導(dǎo)致DKD 發(fā)生。

Glypican-4 能夠影響胰島素信號(hào)通路，釋放到細(xì)胞外環(huán)境中持續(xù)存在的慢性炎癥反應(yīng)導(dǎo)致胰島素抵抗，持續(xù)存在的炎癥反應(yīng)損害內(nèi)皮細(xì)胞，高血糖狀態(tài)使得腎臟代謝葡萄糖增多，導(dǎo)致腎細(xì)胞葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體1活性增強(qiáng)，腎組織胰島素受體數(shù)目、親和力增加。Glypican-4、胰島素樣生長(zhǎng)因子1 等相關(guān)損傷介質(zhì)產(chǎn)生過(guò)多，使得更多的葡萄糖進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)。多元醇途徑活化，二酰甘油-蛋白激酶C 途徑激活。腎小球毛細(xì)血管基底膜、系膜基質(zhì)不斷增寬，導(dǎo)致DKD 的形成。本研究對(duì)臨床有指導(dǎo)意義，當(dāng)檢測(cè)肥胖2 型糖尿病患者Glypican-4 水平較高時(shí)，需要積極評(píng)估腎功能惡化的危險(xiǎn)因素，調(diào)整用藥劑量，及時(shí)干預(yù)，防止并發(fā)癥的發(fā)生。

綜上所述，血清Glypican-4 與UACR 呈正相關(guān)，與eGFR 呈負(fù)相關(guān)。Glypican-4 是DKD 的危險(xiǎn)因素，對(duì)DKD 的診斷存在價(jià)值。