桂枝茯苓丸中成藥聯(lián)合孕三烯酮治療子宮腺肌病的meta 分析

唐磊 王國(guó)華 龐穎 劉雨昕

1.北京中醫(yī)藥大學(xué)第三臨床醫(yī)學(xué)院，北京 100029；2.北京中醫(yī)藥大學(xué)第三附屬醫(yī)院婦科，北京 100029；3.北京中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，北京 100029

子宮腺肌?。╝denomyosis，AM）是婦科臨床的常見(jiàn)病，痛經(jīng)、慢性盆腔痛是其最主要的臨床癥狀[1]，該病也是導(dǎo)致女性不孕的高危因素[2-3]，能顯著增加產(chǎn)科并發(fā)癥的發(fā)病率[3-4]。西醫(yī)治療以緩解疼痛、促進(jìn)生育為主要目標(biāo)[2，5]。孕三烯酮具有較強(qiáng)的抗孕激素活性和抗雌激素活性，能夠抑制孕激素分泌，使異位病灶萎縮，并有效緩解AM 患者的臨床癥狀[6-7]。AM 屬于“癥瘕”的證治范疇，桂枝茯苓丸為仲景治療癥瘕之經(jīng)方[8]，其中成藥制劑的制備方法采用最為接近古籍中的制備方法?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究[9-10]發(fā)現(xiàn)，其具有抗血管生成、抗腫瘤等諸多作用。臨床應(yīng)用中成藥桂枝茯苓丸聯(lián)合孕三烯酮治療AM 已取得較好的效果[11-12]，但其療效目前尚缺乏循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。本文就中成藥桂枝茯苓丸聯(lián)合孕三烯酮治療AM 的隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)進(jìn)行meta 分析，為中成藥桂枝茯苓丸和孕三烯酮的臨床應(yīng)用提供循證醫(yī)學(xué)參考。

1 資料與方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)

①研究類(lèi)型：隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（randomized controlled trial，RCT）。②研究對(duì)象：明確診斷為AM，符合國(guó)內(nèi)外常用診斷標(biāo)準(zhǔn)。③干預(yù)措施：對(duì)照組干預(yù)措施為孕三烯酮，試驗(yàn)組在對(duì)照組的基礎(chǔ)上聯(lián)合桂枝茯苓丸中成藥（包括桂枝茯苓丸、桂枝茯苓膠囊），療程不限。④結(jié)局指標(biāo)：主要結(jié)局指標(biāo)為總有效率，次要結(jié)局指標(biāo)包括糖類(lèi)抗原125（carbohydrate antigen 125，CA125）、視覺(jué)模擬評(píng)分法（visual analogue scale，VAS）評(píng)分、月經(jīng)失血圖（pictorial blood loss assessment chart，PBAC）評(píng)分。⑤對(duì)同一作者或?qū)嵸|(zhì)內(nèi)容重復(fù)的文獻(xiàn)，僅選擇其中1 篇納入研究。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn)

①無(wú)法獲取原文。②服藥方法不明或可能不一致。③非學(xué)術(shù)型期刊文獻(xiàn)。

1.3 檢索策略

以計(jì)算機(jī)檢索為主，人工檢索為輔，檢索數(shù)據(jù)庫(kù)包括中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方、維普、PubMed、Web of Science、Cochrane Library、SinoMed，檢索日期自建庫(kù)至2021 年11 月。中文檢索詞：桂枝茯苓丸、桂枝茯苓膠囊、孕三烯酮、腺肌病、腺肌癥、隨機(jī)。英文檢索詞：GuiZhi-FuLing、Guizhi Fuling、gui zhi fu ling、Gestrinone、Adenomyosis。以PubMed 為例，檢索式如下：“GuiZhiFuLing”[Title/Abstract]OR “guizhi fuling”[Title/Abstract]OR “gui zhi fu ling”[Title/Abstract]）AND “Adenomyosis” [Title/Abstract]AND “Gestrinone” [Title/Abstract]。

1.4 資料提取

兩位研究者按照檢索策略進(jìn)行計(jì)算機(jī)檢索，通過(guò)閱讀文獻(xiàn)標(biāo)題及摘要進(jìn)行初篩，其后閱讀全文、判斷文獻(xiàn)是否符合納排標(biāo)準(zhǔn)，最后比較篩選結(jié)果，對(duì)于有分歧處向相關(guān)領(lǐng)域?qū)＜疫M(jìn)行請(qǐng)教。

1.5 納入研究的質(zhì)量評(píng)價(jià)

使用Cochrane 協(xié)作網(wǎng)的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估量表從以下幾個(gè)方面評(píng)價(jià)納入研究的風(fēng)險(xiǎn)偏倚：①隨機(jī)序列生成的方法；②分配隱藏；③是否對(duì)受試者及試驗(yàn)人員實(shí)施盲法；④是否對(duì)結(jié)局評(píng)估者實(shí)施盲法；⑤數(shù)據(jù)完整性；⑥意向性報(bào)告結(jié)果；⑦其他偏倚。根據(jù)“是”“否”“不清楚”這3 個(gè)答案對(duì)文獻(xiàn)進(jìn)行分類(lèi)判斷。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用Review Manager 5.3 軟件評(píng)價(jià)納入研究的異質(zhì)性，并根據(jù)異質(zhì)性檢驗(yàn)的結(jié)果判斷研究采用固定效應(yīng)模型（P＞0.10，I2＜50%）還是隨機(jī)效應(yīng)模型（P＜0.10，I2≥50%）進(jìn)行meta 分析，并通過(guò)亞組分析進(jìn)一步明確導(dǎo)致異質(zhì)性大的原因，使用Stata 12.0 評(píng)估納入研究是否存在發(fā)表偏倚，對(duì)于納入文獻(xiàn)超過(guò)10 項(xiàng)的結(jié)局指標(biāo)通過(guò)漏斗圖評(píng)估發(fā)表偏倚，對(duì)于納入文獻(xiàn)不足10 項(xiàng)的結(jié)局指標(biāo)通過(guò)Egger’s test 從而評(píng)估結(jié)局指標(biāo)的發(fā)表偏倚[13-14]。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索情況

按檢索策略檢索獲得文獻(xiàn)共計(jì)29 篇，最終納入文獻(xiàn)5篇[11-12，15-17]。檢索流程見(jiàn)圖1。納入文獻(xiàn)的基本特征見(jiàn)表1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

表1 納入文獻(xiàn)的基本特征

2.2 納入研究的質(zhì)量評(píng)價(jià)

納入的5項(xiàng)[11-12，15-17]研究中，1項(xiàng)[11]研究運(yùn)用隨機(jī)數(shù)字表法，1項(xiàng)[16]研究以就診順序進(jìn)行分組，其余研究分組隨機(jī)方法不明。所有研究均未提及是否實(shí)施盲法、是否隨訪(fǎng)，均未發(fā)現(xiàn)其他明顯的偏倚來(lái)源。偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)結(jié)果見(jiàn)圖2。

圖2 偏倚風(fēng)險(xiǎn)總結(jié)圖

2.3 meta 分析結(jié)果

2.3.1 總有效率 共2項(xiàng)[12,16]報(bào)道總有效率的比較，納入評(píng)價(jià)患者221 例。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果提示無(wú)異質(zhì)性（I2=0%，P=0.33），采用固定效應(yīng)模型。meta 分析結(jié)果：試驗(yàn)組總有效率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（RR=0.18，95%CI：0.08～0.28，P=0.000 3）。見(jiàn)圖3。

圖3 兩組患者總有效率森林圖

2.3.2 CA125 共2項(xiàng)[12,17]研究涉及CA125 的比較。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果提示無(wú)異質(zhì)性（I2=0%，P=0.98），采用固定效應(yīng)模型。meta 分析結(jié)果：試驗(yàn)組的CA125 水平低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（MD=-14.81，95%CI：-17.41～-12.21，P <0.000 01）。見(jiàn)圖4。

圖4 兩組患者糖類(lèi)抗原125 森林圖

2.3.3 VAS 評(píng)分 共4項(xiàng)[11-12,15,17]研究涉及VAS 評(píng)分的比較。2項(xiàng)[11,15]研究評(píng)分細(xì)則與其他研究不一致，選擇SMD 為效應(yīng)指標(biāo)。1項(xiàng)[15]研究試驗(yàn)組VAS 評(píng)分為0，無(wú)法進(jìn)行meta 分析，實(shí)際納入研究為3項(xiàng)[11-12,17]。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果提示無(wú)異質(zhì)性（I2=0%，P=0.66），采用固定效應(yīng)模型。meta 分析結(jié)果：試驗(yàn)組痛經(jīng)VAS 評(píng)分低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（SMD=-2.91，95%CI：-3.22～-2.59，P <0.000 01）。見(jiàn)圖5。

圖5 兩組患者痛經(jīng)視覺(jué)模擬評(píng)分法評(píng)分森林圖

2.3.4 PBAC 評(píng)分 共4項(xiàng)[11-12,15,17]研究報(bào)道了兩組PBAC 評(píng)分的比較。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果提示異質(zhì)性高（I2=98%，P=0.002）。根據(jù)療程進(jìn)行亞組分析，亞組分析結(jié)果：療程3 個(gè)月的亞組僅納入1 篇文獻(xiàn)，試驗(yàn)組PBAC 評(píng)分低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（MD=-27.86，95%CI：-33.38～-22.34，P <0.000 01）；療程6 個(gè)月的亞組間無(wú)異質(zhì)性（I2=0%，P=0.89），采用固定效應(yīng)模型，試驗(yàn)組PBAC 評(píng)分低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（MD=-39.32，95%CI：-41.55～-37.08，P <0.000 01）。見(jiàn)圖6。

圖6 兩組患者月經(jīng)失血圖評(píng)分森林圖

2.4 發(fā)表偏倚評(píng)價(jià)

各結(jié)局指標(biāo)納入研究均不足10 項(xiàng)，選擇Stata 12.0 進(jìn)行Egger’s test。結(jié)局指標(biāo)總有效率、CA125 納入研究數(shù)不足，無(wú)法進(jìn)行偏倚分析；結(jié)局指標(biāo)VAS 評(píng)分（t=0.88，95%CI：-56.978 18～65.499 7，P=0.539）及PBAC 評(píng)分（t=-2.50，95%CI：-41.991 49～11.094 8，P=0.129）無(wú)明顯發(fā)表偏倚，提示納入的研究有較好的代表性。

3 討論

中成藥和西藥的聯(lián)合應(yīng)用是中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)學(xué)的重要臨床治療方式，越來(lái)越受到臨床專(zhuān)家的重視[18]。單用西藥或單用中成藥各有其優(yōu)勢(shì)和局限性，但兩者的合理配伍可以起到減毒增效、縮短療程等作用[18-19]。桂枝茯苓丸全方藥味少而效力專(zhuān)宏，但“丸者，緩也”，對(duì)于AM 癥狀較嚴(yán)重的患者而言，其短期治療效果不理想。孕三烯酮可明顯改善患者痛經(jīng)及月經(jīng)過(guò)多等臨床癥狀，療效確切且經(jīng)濟(jì)性強(qiáng)，但可伴有肝功異常等不良反應(yīng)。現(xiàn)有研究顯示，桂枝茯苓丸可增強(qiáng)孕三烯酮的療效[20]，保護(hù)肝臟功能[21]。因此聯(lián)合用藥可綜合兩者的優(yōu)勢(shì)，改善劣勢(shì)，達(dá)到事半功倍的效果。

本研究納入在未進(jìn)行中醫(yī)辨證分型的前提下，應(yīng)用桂枝茯苓丸聯(lián)合孕三烯酮治療AM 患者的多項(xiàng)RCT 研究，研究結(jié)果顯示，桂枝茯苓丸聯(lián)合孕三烯酮治療AM 總有效率高于單用孕三烯酮，且能有效降低血清CA125、VEGF 水平，縮小子宮體積，改善痛經(jīng)及經(jīng)量過(guò)多的癥狀，減少不良反應(yīng)發(fā)生。這提示在應(yīng)用孕三烯酮治療AM 的基礎(chǔ)上，即便不進(jìn)行中醫(yī)辨證分型，常規(guī)聯(lián)合應(yīng)用桂枝茯苓丸，也可以達(dá)到提高臨床療效及降低不良反應(yīng)發(fā)生率的效果，將來(lái)或可在更為嚴(yán)謹(jǐn)?shù)谋娌〖氨孀C論治條件下進(jìn)行桂枝茯苓丸相關(guān)的RCT 研究。

本研究存在一定局限性：①納入的文獻(xiàn)數(shù)量較少，質(zhì)量一般，可能存在一定偏倚，將來(lái)需更多設(shè)計(jì)嚴(yán)謹(jǐn)?shù)拇髽颖尽⒏哔|(zhì)量、雙盲的RCT；②遠(yuǎn)期隨訪(fǎng)有待完善。納入文獻(xiàn)均未提及是否進(jìn)行遠(yuǎn)期隨訪(fǎng)，遠(yuǎn)期療效尚不確切。AM 雖為婦科常見(jiàn)的良性疾病，但其具有類(lèi)似惡性腫瘤的侵襲性行為，復(fù)發(fā)及加重的可能性較高[22-26]，也存在惡變的可能性[27]，因此治療結(jié)束后的遠(yuǎn)期隨訪(fǎng)結(jié)果應(yīng)當(dāng)作為重要的結(jié)局指標(biāo)之一。