卡介苗多糖核酸配合光動(dòng)力療法對(duì)女性外生殖器尖銳濕疣患者的效果及免疫功能的影響

柳文宏 笪蘇榮 馬立飛

江蘇省淮安市第四人民醫(yī)院皮膚科，江蘇淮安 223002

尖銳濕疣皮損部位通常位于女性外生殖器等部位，臨床癥狀多為皮膚黏膜疣狀增生，盡管大多數(shù)患者自覺(jué)癥狀并不明顯，然而疣體能夠繼發(fā)糜爛、滲液甚至造成出血，給患者的身心健康造成不良影響[1-4]。目前，臨床上多采用冷凍、手術(shù)、微波、激光等方式治療女性外生殖器尖銳濕疣，雖能清除一定的疣體，但患者不良反應(yīng)多、復(fù)發(fā)率較高，其效果仍需要進(jìn)一步提升[5-6]。光動(dòng)力療法以光敏劑、氧及光的相互作用為基礎(chǔ)，通過(guò)光動(dòng)力效應(yīng)治療陰道與外生殖器尖銳濕疣，具有一定安全性，可針對(duì)性地殺死病毒感染細(xì)胞，但部分患者對(duì)光敏感，且其在提升免疫功能方面效果欠佳[7-10]?？ń槊缍嗵呛怂釣橐环N新型的免疫調(diào)節(jié)劑，能夠通過(guò)調(diào)節(jié)的機(jī)體的體液免疫與細(xì)胞免疫，從而激活單核巨噬細(xì)胞功能，提升自然殺傷細(xì)胞功能，增強(qiáng)患者抗病能力[11-12]。目前國(guó)內(nèi)有關(guān)卡介苗多糖核酸配合光動(dòng)力療法治療女性外生殖器尖銳濕疣的研究較少，為此，本研究選取江蘇省淮安市第四人民醫(yī)院（以下簡(jiǎn)稱“我院”）就診的女性外生殖器尖銳濕疣患者進(jìn)行研究。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2020 年1 月至12 月我院就診的84 例女性外生殖器尖銳濕疣患者為研究對(duì)象，依照數(shù)字奇偶法將其分為研究組、對(duì)照組，每組42 例。兩組一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。見(jiàn)表1。本研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審批（HASY20 20019）。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《尖銳濕疣診療指南（2021）》[13]中女性外生殖器尖銳濕疣的診斷標(biāo)準(zhǔn)，且經(jīng)臨床或病理確診；②女性，首次發(fā)病；③年齡＞18 歲；④簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①宮頸及陰道存在皮損；②肝腎功能嚴(yán)重障礙；③合并其他感染性疾??；④對(duì)本研究治療藥物過(guò)敏；⑤存在卟啉癥或皮膚光敏癥；⑥自身免疫疾病；⑦哺乳期或妊娠期女性；⑧合并血液系統(tǒng)疾病；⑨既往接受抗病毒治療。

表1 兩組一般資料比較（）

表1 兩組一般資料比較（）

1.2 治療方法

對(duì)照組接受光動(dòng)力療法。首先將注射用水0.5 ml與5-氨基酮戊酸散劑（西安天豐生物科技有限公司，生產(chǎn)批號(hào)：210903，規(guī)格：118 mg/支）118 mg 混合，配制成艾拉溶液（20%），搖勻至充分溶解待用。常規(guī)清潔疣體與周圍皮膚，另接受常規(guī)消毒處理。吸取艾拉溶液0.25 ml 滴于脫脂棉球上，然后將其覆蓋在疣體與周圍皮膚，通過(guò)塑料薄膜實(shí)施封包處理，持續(xù)濕敷，持續(xù)加藥保證疣體處于持續(xù)浸潤(rùn)的狀態(tài)。濕敷180 min，通過(guò)BJ.LD 型光動(dòng)力療法激光儀（武漢博激世紀(jì)科技有限公司）垂直照射疣體，保證疣體與激光探頭的距離為9 cm 左右，通過(guò)柱狀光線照射尿道口處的疣體，將一次性套管封閉端用少量石蠟油涂抹，沿著尿道將其緩慢插入，直至疣體滲出，隨后固定套管，實(shí)施照射治療。治療參數(shù)：能量密度為100 J/cm2，光斑為2 cm，治療時(shí)間為20 min。治療期間若患者疼痛明顯，應(yīng)根據(jù)患者情況調(diào)低輸出功率，但不可低于150 mW，另外還需增加照射時(shí)間，保證能量密度為100 J/cm2。研究組在對(duì)照組的基礎(chǔ)上接受卡介苗多糖核酸（生產(chǎn)批號(hào)：20180702，成都生物制品研究所有限責(zé)任公司）治療，肌肉注射卡介苗多糖核酸1 ml，每隔1 d 注射1 次。持續(xù)治療6 個(gè)月后觀察兩組臨床效果。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 臨床療效 治療6 個(gè)月后對(duì)兩組的臨床療效進(jìn)行評(píng)價(jià)，治愈：疣體全部消除；顯效：與治療前比較，疣體數(shù)減少＞70%；有效：與治療前比較，疣體數(shù)減少30%～70%；無(wú)效：與治療前比較，疣體數(shù)減少＜30%[14]。

1.3.2 血清學(xué)指標(biāo) 治療前后分別采集兩組5 ml 外周靜脈血，通過(guò)80-2S 低速離心機(jī)（常州梅香儀器有限公司）分離血清，以轉(zhuǎn)速為2000 r/min、半徑為6 cm離心15 min，取上清液置于-70℃環(huán)境中待測(cè)。通過(guò)酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)對(duì)患者血清腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）水平進(jìn)行檢測(cè)（試劑盒貨號(hào)：EK-H12145），通過(guò)免疫組織化學(xué)染色對(duì)患者轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1（transforming growth factor-β1，TGF-β1）實(shí)施檢測(cè)（試劑盒貨號(hào)：5999311），試劑盒均購(gòu)自廣州博輝生物科技有限公司。

1.3.3 免疫功能 治療前后分別采集兩組5 ml 外周靜脈血，通過(guò)CytoFLEX LX 流式細(xì)胞儀（美國(guó)貝克曼）檢測(cè)患者的CD3+、CD4+、CD8+T 細(xì)胞水平。

1.3.4 安全性 統(tǒng)計(jì)治療6 個(gè)月內(nèi)兩組的不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.3.5 隨訪 隨訪1 年，統(tǒng)計(jì)兩組復(fù)發(fā)情況。復(fù)發(fā)：醋酸白試驗(yàn)顯示為陽(yáng)性，且隨訪1 年內(nèi)原皮損部位或其周圍2 cm 內(nèi)存在新疣體。以治療結(jié)束為隨訪起點(diǎn)，以復(fù)發(fā)或隨訪結(jié)束為隨訪終點(diǎn)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 24.0 對(duì)所得數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，比較采用t 檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用例數(shù)或百分率表示，比較采用χ2檢驗(yàn)。等級(jí)資料比較采用秩和檢驗(yàn)。以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效比較

研究組臨床療效優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表2。

表2 兩組臨床療效比較[例（%）]

2.2 兩組治療前后血清學(xué)指標(biāo)比較

治療前，兩組血清TNF-α、TGF-β1 水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，兩組血清TNF-α水平低于治療前，TGF-β1 水平高于治療前，且研究組血清TNF-α 水平低于對(duì)照組，TGF-β1 水平高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表3。

表3 兩組治療前后血清學(xué)指標(biāo)比較（）

表3 兩組治療前后血清學(xué)指標(biāo)比較（）

注 與本組治療前比較，aP＜0.05。TNF-α：腫瘤壞死因子-α；TGFβ1：轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1

2.3 兩組治療前后免疫功能比較

治療前，兩組CD3+、CD4+、CD8+T 細(xì)胞水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，兩組CD3+、CD4+水平高于治療前，CD8+T 細(xì)胞水平低于治療前，且研究組CD3+、CD4+T 細(xì)胞水平高于對(duì)照組，CD8+T細(xì)胞水平低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表4。

表4 兩組治療前后免疫功能比較（%，）

表4 兩組治療前后免疫功能比較（%，）

注 與本組治療前比較，aP＜0.05

2.4 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

治療期間，對(duì)照組中輕度糜爛1 例，紅斑1 例，瘙癢1 例，不良反應(yīng)總發(fā)生率為7.14%（3/42）。研究組中輕度糜爛2 例，紅斑1 例，瘙癢2 例，不良反應(yīng)發(fā)生率為11.90%（5/42），兩組不良反應(yīng)總發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.138，P=0.713）。

2.5 兩組隨訪1 年后復(fù)發(fā)率比較

隨訪1 年，研究組失訪1 例，對(duì)照組失訪2 例，整體隨訪率為96.43%（81/84）。研究組復(fù)發(fā)3 例，對(duì)照組復(fù)發(fā)11 例，研究組復(fù)發(fā)率（7.14%，3/42）低于對(duì)照組（26.19%，11/42）（χ2=5.486，P=0.019）。

3 討論

尖銳濕疣為人乳頭瘤病毒感染引起的一種性傳播疾病，近年來(lái)隨著社會(huì)與生活環(huán)境的不斷改變，其發(fā)病率呈逐年上升趨勢(shì)[16]。女性外生殖器尖銳濕疣患者伴有的人乳頭瘤病毒感染為肛門生殖器區(qū)鱗狀細(xì)胞癌發(fā)生的重要危險(xiǎn)因素，與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)[17]。女性外生殖器尖銳濕疣患者病灶周圍廣泛存在著由人乳頭瘤病毒引起的亞臨床感染與潛伏期感染，光動(dòng)力療法等傳統(tǒng)方法徹底清除的難度較高[18-19]，故尋求一種安全有效的治療方案用于女性外生殖器尖銳濕疣患者具有重要的積極意義。

本研究中，研究組療效優(yōu)于對(duì)照組，研究組血清TGF-β1 水平及CD3+、CD4+T 細(xì)胞水平更高，血清TNF-α、CD8+T 細(xì)胞水平更低，提示卡介苗多糖核酸配合光動(dòng)力療法用于女性外生殖器尖銳濕疣患者效果顯著，可改善患者的免疫功能，減輕炎癥反應(yīng)。TGF-β1為轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子家族成員，主要來(lái)源于成纖維細(xì)胞、角質(zhì)形成細(xì)胞等，能夠抑制上皮細(xì)胞增生，調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能，且對(duì)細(xì)胞的凋亡、生長(zhǎng)及分化具有一定的調(diào)節(jié)作用[20]。TNF-α 屬于一種致炎因子，高水平的TNF-α 能夠增加機(jī)體炎癥反應(yīng)，誘導(dǎo)T 細(xì)胞產(chǎn)生細(xì)胞毒性，進(jìn)而抑制機(jī)體免疫功能，使得機(jī)體促炎與抗炎反應(yīng)失衡，引起女性外生殖器尖銳濕疣的反復(fù)發(fā)作[21]。相關(guān)研究指出，CD3+T 細(xì)胞能夠在一定程度上反映機(jī)體的細(xì)胞免疫狀態(tài)；CD8+T 細(xì)胞能夠通過(guò)分泌抑制因子，達(dá)到抑制機(jī)體免疫反應(yīng)的作用；CD4+T 細(xì)胞能夠分泌一定的細(xì)胞因子，從而發(fā)揮增強(qiáng)免疫應(yīng)答反應(yīng)的作用[22]?？ń槊缍嗵呛怂釋?duì)細(xì)胞免疫與體液免疫具有一定的調(diào)節(jié)作用，可直接作用于網(wǎng)狀內(nèi)皮細(xì)胞，誘導(dǎo)單核-巨噬細(xì)胞及T 細(xì)胞分泌干擾素及白細(xì)胞介素-2，進(jìn)而加速病毒靶細(xì)胞的破壞與溶解，提升自然殺傷細(xì)胞的功能，從而發(fā)揮抗病毒感染的作用，可抑制疣體周圍組織與疣體人乳頭瘤病毒的復(fù)制，從而提升療效，改善機(jī)體的免疫功能，抑制機(jī)體的炎癥反應(yīng)[23]。國(guó)內(nèi)有研究指出，卡介苗多糖核酸治療尖銳濕疣效果顯著，且可改善機(jī)體的免疫功能[24]。本研究結(jié)果提示，卡介苗多糖核酸配合光動(dòng)力療法用于女性外生殖器尖銳濕疣患者具有一定的安全性，且可降低復(fù)發(fā)率。

綜上，卡介苗多糖核酸配合光動(dòng)力療法治療女性外生殖器尖銳濕疣患者效果確切，可減輕機(jī)體炎癥反應(yīng)，改善免疫功能，安全可靠，且預(yù)后良好。